这篇文档是由Yannick Bulliard、Robert Freeborn、Molly Javier Uyeda、Daryl Humes、Ryan Bjordahl、David de Vries和Maria Grazia Roncarolo共同撰写，其中Maria Grazia Roncarolo为通讯作者。作者团队主要来自美国TR1X公司研发部门及斯坦福大学医学院。文章于2024年12月4日发表在《Frontiers in Immunology》期刊上，标题为《From Promise to Practice: CAR T and Treg Cell Therapies in Autoimmunity and Other Immune-Mediated Diseases》，属于开放获取（Open Access）类型，采用知识共享署名许可（CC BY）协议。

论文主题与背景

本文是一篇系统性综述，聚焦于细胞疗法（特别是CAR-T细胞和调节性T细胞[Treg]疗法）在自身免疫性疾病及其他免疫介导疾病中的应用进展。自身免疫性疾病影响全球5-10%的人口，传统治疗依赖广谱免疫抑制剂或症状管理，但存在显著副作用和终身用药需求。近年来，靶向B细胞的CD19 CAR-T疗法在B细胞恶性肿瘤中的成功推动了其在自身免疫领域的转化应用，而Treg细胞疗法则通过恢复免疫耐受展现出独特潜力。

主要观点与论据

1. 当前自身免疫治疗的局限性

• 传统疗法缺陷：糖皮质激素、免疫抑制剂（如甲氨蝶呤）和生物制剂（如TNF-α抑制剂）虽能控制炎症，但无法根治疾病，且长期使用导致感染风险增加、药物抗体产生等问题。例如，抗CD20单抗（如利妥昔单抗）虽可缓解类风湿关节炎和多发性硬化，但需反复给药且对组织驻留B细胞效果有限。
• 未满足需求：现有疗法多针对下游炎症介质，而非疾病驱动因素。例如，JAK抑制剂虽广谱有效，但存在心血管风险和FDA黑框警告。

2. CAR-T细胞疗法的突破性进展

• 机制创新：CD19 CAR-T通过靶向广泛表达的B细胞标志物，实现深度B细胞耗竭，包括传统抗体难以触及的CD19+CD20-浆细胞。临床数据显示，在难治性系统性红斑狼疮（SLE）患者中，CD19 CAR-T可使所有患者实现无药物缓解（中位随访15个月），且B细胞重建后未复发（Bulliard et al., 2024）。
• 扩展适应症：BCMA CAR-T靶向浆细胞，在视神经脊髓炎谱系障碍（NMOSD）中实现92%无复发（11/12例，中位随访5.5个月），但可能削弱疫苗保护性抗体（PMID: 35237281）。
• 技术挑战：双靶点CAR（如CD19/BCMA）虽可减少抗原逃逸，但可能加剧低丙种球蛋白血症。嵌合自身抗原受体T细胞（CAAR-T）通过表达自身抗原（如MuSK）精准清除致病B细胞，目前正用于重症肌无力临床试验（NCT05451212）。

3. Treg细胞疗法的免疫调节潜力

• 细胞亚型特性：
  • Foxp3+ Treg：通过IL-2剥夺（高表达CD25）、CTLA-4介导的APC抑制及分泌TGF-β/IL-35维持耐受。IPEX综合征患者中FOXP3突变证实其关键作用。
  • Tr1 Treg：以IL-10高分泌为特征，通过“传染性耐受”调控效应T细胞。在克罗恩病临床试验中，卵白蛋白特异性Tr1细胞显示早期疗效信号（NCT03198234）。
• 工程化改进：CAR-Treg通过靶向组织特异性抗原（如HLA-A2）增强局部抑制，在肾移植临床试验中（NCT04817774）有望替代终身免疫抑制。

4. 临床转化挑战与解决方案

• 淋巴清除毒性：氟达拉滨/环磷酰胺预处理可能加重自身免疫病情。案例显示降低剂量仍可诱导SLE缓解，提示需探索最低有效剂量。
• 长效安全性：CAR-T的B细胞耗竭可能导致感染风险，而Treg疗法需控制过度免疫抑制。自杀基因（如iCasp9）和正交IL-2系统（选择性扩增工程化Treg）是当前解决方案。
• 规模化生产：自体疗法成本高昂，异体疗法通过CRISPR敲除TCR/HLA（如CD19 CAR-T，NCT05859997）或利用病毒特异性TCR（NCT06429800）降低GVHD风险。Tr1细胞因天然低免疫原性更适合异体开发。

5. 未来方向与组合策略

• 联合治疗：CAR-T与BTK抑制剂联用可能协同调控B/T细胞，而CAR-Treg与抗CD20抗体结合可覆盖多机制疾病如多发性硬化。
• 精准调控：可诱导CAR系统（如雷帕霉素激活型）允许动态控制活性，平衡疗效与安全性。

论文价值与意义

本文系统梳理了细胞疗法从肿瘤向自身免疫领域转化的科学逻辑与技术路径，具有三重价值： 1. 学术价值：阐明CAR-T和Treg在不同免疫疾病中的机制差异，提出“免疫重置”与“局部耐受”的协同理论框架。 2. 临床价值：汇总26项临床试验数据（表1-4），为治疗选择提供循证依据，例如CD19 CAR-T在SLE中的持久缓解证据。 3. 产业价值：指出异体通用型细胞产品的技术瓶颈（如基因编辑风险）和解决方案（碱基编辑器），推动转化医学发展。

亮点总结

1. 跨领域创新：首次全面比较CAR-T（耗竭致病细胞）与Treg（重建耐受）的互补性，提出疾病分型匹配策略。
2. 数据整合：涵盖2016-2024年关键临床试验，包括尚未发表的初步结果（如KYV-101在肌炎中的1期数据）。
3. 技术前瞻性：探讨碱基编辑、IL-10工程化Tr1细胞等下一代技术，为行业指明研发方向。