关于光声成像（Photoacoustic Imaging， PAI）作为癌症诊疗一体化未来前景的学术综述报告

本文旨在向中国学术界介绍一篇发表于Journal of Controlled Release期刊2022年10月10日卷351期第805-833页的学术文献。该文献题为“临床诊疗应用中的光声成像作为癌症的未来前景”。作者团队主要来自伊朗医科大学（Iran University of Medical Sciences， IUMS）等多家研究机构，包括Amir Zare, Parisa Shamshiripour (共同一作), Shahla Lotfi, Mohadeseh Shahin, Vahideh Farzam Rad, Ali-Reza Moradi, Fahimeh Hajiahmadi，以及通讯作者Davoud Ahmadvand。

本文是一篇综述性论文（Review Article），系统性地回顾、梳理和展望了光声成像技术在癌症诊疗领域的研究进展、临床应用潜力、面临的挑战及未来发展方向。

核心议题与背景 本文的核心议题是探讨光声成像作为一种新兴的生物医学多波成像模态，在癌症诊疗一体化（Theranostics）领域的应用价值与未来前景。光声成像结合了光学成像的高对比度和超声成像的深层穿透优势，其基本原理是：短脉冲非电离激光束照射组织，被吸收后产生瞬时热膨胀，发射宽带超声信号，由超声换能器接收并重建为图像。这一特性使其能够无创地探测组织内血红蛋白、黑色素等内源性物质的分布和功能状态，或借助外源性造影剂实现分子水平的特异性成像。

作者指出，尽管PAI自20世纪90年代中期问世以来发展迅速，尤其在肿瘤外科领域因其检测恶性组织的能力而备受关注，但其全面的临床应用，特别是结合诊疗一体化的应用，仍处于发展阶段。本文旨在填补这一知识缺口，为研究人员和临床医生提供一个关于PAI生物物理基础、造影剂开发、诊疗应用、临床试验现状及未来挑战的综合性视角。

论文主要观点详述

第一， 光声成像系统的生物物理基础与技术分类。 文章首先系统梳理了已发展出的多种PAI系统，强调了其针对不同临床场景的定制化设计。重点介绍了三种主流及一种新兴技术： 1. 光声断层扫描：结合了超声和高分辨率光学成像的优点，能够对较深部位（如乳腺，成像深度可达70毫米）的病变进行从微观到宏观的成像。其变体如光声计算机断层扫描（Photo-acoustic CT）使用多角度超声探头阵列，减少了扫描时间并实现了更深层的容积成像。手持式PAT探头也已开发，提升了便携性和临床适用性。 2. 光声显微镜：采用点对点扫描方式，无需复杂的重建算法。根据分辨率不同，可分为光学分辨率PAM（超高分辨率<10微米，但成像深度浅，约1.5毫米，适用于皮肤病变）和声学分辨率PAM（分辨率约45微米，成像深度约11毫米，适用于淋巴结和皮肤黑色素瘤评估）。此外，光声内窥镜技术（分辨率30-170微米）为胃肠道癌症等内部器官的成像提供了可能。 3. 多光谱光声层析成像：这是新一代PAI技术，通过使用多个波长的激光照射样本，能够检测不同内源性（如氧合/脱氧血红蛋白、黑色素）或外源性造影剂发射的超声波。通过光谱解混等计算重建技术，可以分别可视化目标组织中的每一种吸收体。MSOT不仅能提供解剖成像，还能实现动态/功能成像（如血流动力学、药物摄取动力学）和分子成像（如组织氧合、报告基因），且具备“视频速率”实时成像的能力。 4. 器官特异性几何结构设计：为优化特定器官的成像，下一代PAI系统正朝定制化几何结构发展。例如，针对脑部成像，开发了非旋转全环几何结构的探测器阵列，以最小化采集时间和运动伪影，并改善深部脑区的图像信噪比。针对眼部成像，则设计了能更精确聚焦激光束于视网膜的几何结构。

第二， 用于光声成像的造影剂：从内源性到外源性诊疗一体化探针。 本文详细阐述了用于增强PAI信号和功能的造影剂体系。 1. 内源性造影剂：PAI可直接利用组织自身的吸收特性进行成像。 * 血红蛋白：是最主要的内源性造影剂，用于高分辨率血管解剖、灌注成像、炎症成像、肿瘤检测与表征，并能无标记地区分氧合状态，评估组织氧合与缺氧。 * 黑色素：是黑色素瘤成像的关键内源性造影剂，可用于评估黑色素瘤深度、前哨淋巴结转移以及检测循环肿瘤细胞。 * 其他：利用MSOT技术，还可以对脂质、水、胆红素、细胞色素等其他内源性组织吸收体进行成像。此外，基因编码的色素（如绿色荧光蛋白、基于植物色素的红外荧光蛋白）也为活体分子成像提供了新工具。 2. 外源性造影剂：为提升特异性、对比度和诊疗功能而设计。理想的PAI造影剂应具备高摩尔消光系数、特征吸收光谱、高光稳定性、低免疫原性、良好的生物屏障穿透性和适当的体内循环清除特性。 * 有机小分子染料和光敏剂：如FDA批准的吲哚菁绿（Indocyanine Green， ICG），常用于血流灌注和前哨淋巴结成像。一些光敏剂（如锌酞菁、氯e6）除了成像，还能在激光照射下产生活性氧，用于光动力疗法（Photodynamic Therapy， PDT）。 * 纳米颗粒：这是实现诊疗一体化的关键平台，具有更强的光声信号、更好的光稳定性、可修饰的靶向性和载药能力。 * 等离子体纳米颗粒：以金纳米颗粒为代表，其表面等离子体共振特性使其光吸收可调至近红外区，是光声成像和光热疗法（Photothermal Therapy， PTT）的理想平台。 * 碳纳米管/石墨烯材料：在近红外区具有本征吸收，生物相容性和可功能化特性好。 * 磁性纳米颗粒：如氧化铁纳米颗粒，兼具近红外光吸收和超顺磁性，可用于PAI/MRI多模态成像。 * 聚合物纳米颗粒：可灵活负载金属纳米颗粒、药物或基因，并进行功能化修饰，实现靶向递送和可控释放。

第三， PAI在癌症诊疗一体化中的应用与靶向策略。 文章的核心论点之一是PAI与治疗手段（特别是PDT和PTT）结合，构成强大的诊疗一体化平台。 1. 诊疗一体化应用：通过使用兼具光吸收和治疗功能的造影剂（如金纳米颗粒用于PTT，或光敏剂用于PDT），PAI可以同时实现肿瘤的成像定位、疗效监测和治疗实施。纳米颗粒作为多学科载体，还能负载化疗药物，实现成像引导的靶向药物递送，并通过在肿瘤部位激光触发释放，最大限度减少全身副作用。 2. 靶向策略：为了提高诊疗纳米颗粒在肿瘤部位的富集，文章讨论了被动和主动靶向策略。 * 被动靶向：依赖于肿瘤组织增强的通透性和滞留效应（Enhanced Permeability and Retention effect， EPR效应）以及异常淋巴引流。但对于脑肿瘤，血脑屏障（Blood-Brain Barrier， BBB）是主要障碍。 * 主动靶向：通过修饰肿瘤特异性配体（如抗体、肽段、适体）来实现。文章列举了多种靶向配体，包括针对癌症干细胞标志物（CD133， CD44）、血管生成相关标志物（VEGFR）、肿瘤特异性突变（EGFRvIII）、整合素（ανβ3）、受体酪氨酸激酶、转铁蛋白受体、叶酸受体等。主动靶向可提高肿瘤摄取率，但面临肿瘤组织高间质流体压力和靶标表达异质性的挑战。

第四， PAI的临床试验管线：从概念到临床评估。 本文通过系统检索ClinicalTrials.gov，汇总了截至当时PAI在各类癌症中的临床试验进展，表明其临床转化主要聚焦于利用内源性对比进行诊断和分期。 * 甲状腺结节：试验旨在评估PAI通过检测脱氧血红蛋白、氧合血红蛋白等色团差异，作为超声补充手段，鉴别甲状腺结节良恶性的能力。 * 乳腺癌：多项试验研究PAI用于检测乳腺病变、评估肿瘤缺氧、监测新辅助化疗后肿瘤反应、以及与前哨淋巴结活检对比评估淋巴结状态。PAI在显示乳腺血管分支结构方面显示出比MRI更高的灵敏度。 * 直肠癌：研究新型腔内光声-超声探头用于直肠癌成像，以在手术中辅助评估病变范围和淋巴结状态，特别是在接受新辅助放化疗导致淋巴结纤维化的患者中。 * 头颈癌：试验关注利用多光谱光声成像评估肿瘤缺氧、血容量、氧饱和度和胶原蛋白含量，以指导放疗计划，并探索其检测宫颈淋巴结转移的效能。 * 妇科癌症：有研究尝试经阴道PAI/超声成像来可视化卵巢和宫颈肿瘤结构及血管生成，但部分试验因入组率低等原因终止，提示该领域技术尚不成熟。 * 泌尿系统癌症：探索经直肠PAI用于前列腺癌成像，并与MRI和病理结果对照。 * 黑色素瘤：PAI利用黑色素作为内源性造影剂，在临床前和临床研究中显示出测量黑色素瘤浸润深度的潜力。 现有临床试验大多集中于浅表器官肿瘤，且主要利用内源性对比，而基于外源性诊疗纳米探针的临床试验尚未见报道，凸显了该领域从 preclinical 向 clinical 转化的鸿沟。

第五， 未来展望与挑战。 文章最后探讨了PAI作为癌症监测系统的潜在优势、当前短板及未来发展路径。 1. 优势：便携、低成本、快速、实时成像、能够探测肿瘤代谢、血流和氧饱和。相比传统光学成像，不受光子散射影响，能获得更深层的高分辨率图像；相比超声，具有更高的光学对比度。 2. 挑战与未来方向： * 技术优化：包括开发超分辨率PAI技术、在PAI系统中集成光纤技术以增加灵活性和介入应用潜力、以及发展PAI/MRI等多模态系统以整合各自优势。 * 人工智能与深度学习：利用AI优化图像重建、减少伪影、自动识别病变。 * 诊疗纳米探针的临床转化障碍：这是全文强调的核心挑战。包括纳米颗粒的安全性、生物相容性/生物降解性、网状内皮系统截留、合成工艺的可重复性以及规模化生产问题。尽管临床前研究显示了巨大的诊疗潜力，但这些障碍阻碍了其进入临床试验。 * 临床应用局限性：PAI成像效果依赖于组织特性（如血管生成），因此在接受过新辅助治疗（可能改变组织代谢和血管）的患者中应用效果有待验证。此外，对颅骨等强声学衰减介质的穿透仍是脑成像的挑战。

文献价值与意义 本文的发表具有重要的学术价值和指引意义： 1. 系统性整合：首次在*Journal of Controlled Release*这一聚焦控释与递药的权威期刊上，系统性地将PAI的生物物理技术、造影剂（尤其是纳米诊疗剂）开发、靶向递送策略、临床试验现状及转化挑战等多个维度进行深度融合评述，为交叉学科研究人员提供了一个全景式知识框架。 2. 突出诊疗一体化与转化视角：文章超越了单纯的技术或成像综述，始终围绕“诊疗一体化”这一核心，强调PAI作为治疗引导与监测平台的价值。同时，通过详细列举临床试验和深入分析转化障碍，为从实验室研究到临床应用的路径提供了现实的批判性思考。 3. 指引未来研究方向：文章明确指出了当前领域的关键瓶颈——即安全高效的诊疗纳米探针的临床转化，以及需要更优化的临床试验设计来验证PAI在复杂临床场景（如治疗后评估）中的价值。这为后续研究者指明了资金和精力应重点投入的方向。 4. 丰富的参考信息：文中包含多个详尽的表格（如不同PAI技术的物理特性、临床前应用的纳米诊疗剂汇总、肿瘤靶向策略分类、临床试验列表）和示意图，使其成为一本极具参考价值的“手册式”综述，便于读者快速查找和比较相关信息。

这篇综述不仅是光声成像技术在癌症领域应用进展的总结，更是一份关于如何将前沿成像技术与纳米医学、靶向治疗相结合以实现诊疗一体化的路线图与挑战宣言。它对于生物医学工程、纳米技术、肿瘤学、放射学以及药物递送领域的研究人员和临床医生都具有很高的参考价值。