基于瑞典哥德堡H70出生队列研究的老年人灰质模式及相关风险因素学术报告
本研究题为《Risk and protective factors associated with brain grey matter patterns in a population‑based cohort of cognitively unimpaired 70 years old》，于2026年发表在*BMC Medicine*期刊上。主要通讯作者为Giulia Lorenzon和Eric Westman，共同资深作者为Ingmar Skoog和Eric Westman。作者团队主要来自瑞典卡罗林斯卡学院（Karolinska Institutet）临床老年病学部、哥德堡大学（University of Gothenburg）神经精神病学流行病学单位，以及帝国理工学院（Imperial College London）等多个顶尖研究机构。
研究背景与目的 痴呆症是重大的公共卫生挑战，影响着全球超过5500万人。研究表明，通过干预可改变的风险因素，有望预防高达45%的痴呆病例。然而，早期识别高风险个体仍然困难。结构性磁共振成像（Magnetic Resonance Imaging， MRI）研究发现，正常衰老伴随着大脑灰质（Grey Matter, GM）和白质（White Matter， WM）的异质性减少，尤其是在额叶和顶叶区域，这些变化与认知能力下降有关。与此同时，阿尔茨海默病（Alzheimer‘s Disease， AD）等神经退行性疾病则表现出更为特异和严重的脑萎缩模式。值得注意的是，这些大脑结构的变化往往先于认知衰退出现。因此，在认知功能尚未受损的老年人中，识别其大脑灰质的异质性模式，并探究这些模式与临床风险因素、生物标志物及认知功能的关系，对于理解从正常脑老化向病理性脑老化转变的机制，以及制定针对性的早期预防策略至关重要。
在此背景下，本研究旨在利用基于人群的队列数据，达成三个具体目标：1) 通过数据驱动的聚类分析方法，识别认知未受损的70岁老年人群中特定的皮层及皮层下灰质结构模式；2) 探究这些灰质模式与临床特征（如血管风险、生活方式）、神经影像学指标、血液生物标志物及脑脊液（Cerebrospinal Fluid， CSF）阿尔茨海默病生物标志物之间的关联；3) 评估这些不同灰质模式的亚组在5年随访期内的大脑结构与认知功能变化轨迹。
研究流程与方法详述 本研究的数据来源于哥德堡H70出生队列研究（Gothenburg H70 Birth Cohort Study）中出生于1944年的参与者。在2014年至2016年间，共有791名70岁的老年人接受了基线脑部MRI扫描。经过排除影像质量不佳和患有神经退行性疾病等参与者后，最终纳入分析的认知健康个体为746名。其中，286名参与者提供了脑脊液样本。在5年后（75岁时），共有436名（占总样本的58.4%）参与者返回完成了随访评估。
研究流程主要包括数据采集与预处理、灰质模式识别、基线特征关联分析以及纵向轨迹分析四个核心部分。
第一步：数据采集与预处理。 所有参与者均在3.0 T飞利浦Achieva MRI系统上进行扫描。结构成像采用三维T1加权序列。所有图像数据均使用FreeSurfer 7.2软件进行自动化处理。研究提取了Desikan图谱中的34个皮层区域的平均皮层厚度，以及海马体、丘脑、杏仁核等7个皮层下区域的体积。为了减少数据维度并便于与既往研究比较，研究者将左右半球的测量值进行了平均。皮层下体积则利用与颅内总体积（Total Intracranial Volume， TIV）的线性回归残差进行了校正，以排除个体头部大小的自然变异影响。此外，研究还计算了平均皮层厚度作为非AD特异性神经退行性变的标志物、基于特定脑区（内嗅皮层、颞下回、颞中回、梭状回）厚度调整后的AD特异性神经退行性变皮层特征，以及基于前扣带回和颞极厚度调整后的脑韧性皮层特征。这些综合特征仅用于纵向分析，以避免与基线聚类分析产生循环论证。研究还评估了包括白质高信号体积（White Matter Hyperintensity Volume， WMHv）、弥散张量成像（Diffusion Tensor Imaging, DTI）衍生的各向异性分数（Fractional Anisotropy, FA）等在内的脑血管疾病相关影像标志物。
临床数据由经过培训的研究护士和医生收集，涵盖人口统计学信息、血管风险因素（吸烟、饮酒、体力活动、体重指数BMI、高血压、糖尿病等）、心脏病与卒中史、抑郁病史等。认知功能评估包括情景记忆、注意与知觉速度、执行功能、言语流畅性、视觉空间能力五个领域以及简易精神状态检查量表（Mini-Mental State Examination, MMSE）评分。血液生物标志物（如血脂、同型半胱氨酸、C反应蛋白）和载脂蛋白E（Apolipoprotein E, APOE）基因型也被纳入分析。对于脑脊液子样本，分析了β-淀粉样蛋白42（Aβ42）、总tau蛋白（T-tau）和磷酸化tau蛋白（p-tau）的水平。
第二步：基于随机森林的交叉聚类识别灰质模式。 这是本研究的核心方法学步骤。研究者采用了随机森林（Random Forest）算法结合经典多维标度（Multidimensional Scaling, MDS）的无监督层次聚类方法。具体而言，分析基于41个脑区兴趣区（Regions of Interest, ROIs，包括34个皮层厚度和7个校正后的皮层下体积）的数据。首先，使用随机森林算法（R软件，randomForest包）计算参与者之间的邻近度矩阵（proximity matrix）。该算法通过构建大量决策树并对结果进行聚合，能够稳健地捕捉高维数据中的复杂关系。随后，对生成的邻近度矩阵进行多维标度分析，将其降至低维空间以便可视化。最后，在此低维表示上应用平均链接的凝聚层次聚类算法。研究者通过综合评估Dunn指数和Calinski-Harabasz指数，确定最优聚类数量为5个。这种方法此前已成功应用于AD、帕金森病等疾病的脑萎缩亚型识别，在本研究中被创新性地用于认知健康老年人群的异质性分析。
聚类稳定性通过随机森林模型产生的袋外（Out-Of-Bag, OOB）邻近度矩阵进行评估。为了识别最能区分各聚类的脑区，研究者以最大的聚类1作为参照组，计算了其他各聚类（2至5）与参照组在每个脑区上的Cohen’s d效应值，并进行了错误发现率校正。
第三步：灰质模式的基线特征与关联分析。 在识别出5个灰质模式聚类后，研究通过多项逻辑回归模型分别评估了各聚类（以聚类1为参照）与四组预测因子之间的关联：1) 临床模型：包括人口统计学、APOE ε4携带状态、生活方式及血管风险因素、疾病史等；2) 神经影像模型：包括FA、WMHv、脑微出血、腔隙性梗死、大梗死等脑血管影像标志物；3) 炎症模型：包括高同型半胱氨酸和高C反应蛋白水平；4) 脑脊液模型（仅针对286名有CSF数据的参与者）：包括Aβ42、T-tau和p-tau生物标志物。这些模型的设定基于灰质模式可能反映了不可改变因素与可改变因素（临床模型）、脑血管与神经退行性疾病（神经影像与CSF模型）之间的交互作用，而炎症可能在其中起到连接作用的假设。
此外，研究还通过广义线性模型，分析了不同聚类在基线时在整体认知及五个具体认知领域的表现差异。
第四步：5年纵向随访轨迹分析。 对于完成随访的436名参与者，研究者使用线性混合效应模型来评估不同聚类在5年间的变化轨迹。分析的结局变量包括7个大脑结构指标（平均皮层厚度、AD皮层特征厚度、韧性皮层特征厚度、海马体积以及三个最能区分聚类的脑区——额上回、顶上回、缘上回的皮层厚度）、脑血管病变指标（WMHv体积）以及5个认知领域得分和MMSE分数。模型固定效应包括时间点、聚类分组、时间与聚类的交互项、教育年限和性别，并包含了以个体为单位的随机截距和随机斜率，以考虑个体间的变异和不同变化速率。对所有认知和大脑结局的模型进行了多重比较校正。
主要研究发现 1. 五种截然不同的灰质模式及其脑区特征： * 聚类1（参考组，n=278， 37.3%）：灰质厚度/体积与样本平均值相比无显著差异或仅有最小差异。 * 聚类2（高风险型，n=142， 19.0%）：表现出最广泛且严重的皮层变薄和体积减小。效应值最显著的脑区集中在额上回、顶上回和缘上回。与聚类1相比，该组在众多额叶（如额中回、中央前回）、顶叶（如中央后回、顶下回）以及颞叶、枕叶区域均显示出显著的灰质减少（Cohen’s d < -1.2）。 * 聚类3（低风险型，n=121， 16.2%）：表现为多个后部脑区的皮层更厚，特别是在颞顶叶（如颞中回、顶下回、楔前叶、脑岛）和枕叶区域（如楔叶、舌回、梭状回）（Cohen’s d > 1.2）。 * 聚类4（认知韧性型，n=157， 21.1%）：显示出更广泛但程度稍轻的皮层增厚模式（效应值>1.04），灰质保存较好。 * 聚类5（混合风险型，n=48， 6.4%）：呈现混合模式，即在额顶叶（如额上回、中央前/后回、缘上回）和枕叶区域皮层变薄，但同时在内侧额叶（如扣带回）、脑岛和眶额皮层等区域表现出相对更厚的皮层。
2. 各灰质模式的临床、影像及认知特征关联： * 聚类2（高风险型）：与参考组相比，该组参与者有显著更高的糖尿病患病几率（OR=2.54， 95% CI [1.27–5.06]）和高危饮酒（每周≥100克酒精）几率（OR=1.83 [1.13–2.97]）。在神经影像上，他们表现出更低的白质微结构完整性（FA值更低， OR=0.46 [0.26–0.83]）。基线认知评估显示，该组在情景记忆（β = -0.19， p=0.014）和视觉空间能力（β = -0.21， p=0.044）方面表现更差。 * 聚类3（低风险型）：该组参与者超重或肥胖的几率更低（OR=0.57 [0.35–0.94]），同时具有较低的白质高信号负担（WMHv， OR=0.45 [0.26–0.77]）。 * 聚类4（认知韧性型）：该组具有多方面的优势特征：教育水平更高（OR=2.52 [1.08–5.87]）；当前或既往吸烟的几率更低（OR=0.62 [0.40–0.95]）；高甘油三酯血症的几率更低（OR=0.55 [0.32–0.95]）；抑郁症病史的几率显著更低（OR=0.17 [0.05–0.56]）。神经影像上，其白质高信号负担（OR=0.51 [0.31–0.84]）和腔隙性脑梗死的几率（OR=0.18 [0.05–0.61]）也更低。相应地，该组在基线时的整体认知水平（β=0.16， p=0.010）、情景记忆、言语流畅性和视觉空间能力等多个认知领域均显著优于参考组。 * 聚类5（混合风险型）：该组参与者有更高的心脏病患病几率（OR=3.44 [1.48–8.01]）和高危饮酒几率（OR=2.09 [1.05–4.16]）。影像学上，他们出现大梗死的几率极高（OR=17.44 [1.95–156.15]），但最高程度的白质高信号负担几率却更低（OR=0.23 [0.08–0.66]）。此外，该组血液同型半胱氨酸水平更低（OR=0.40 [0.19–0.84]），但脑脊液总tau蛋白水平升高的几率更高（OR=3.35 [1.22–9.14]）。
3. 纵向变化轨迹： 经过5年随访，在大脑灰质结构的纵向变化上，各聚类之间未显示出显著差异。然而，在认知功能和脑血管病变方面，高风险型（聚类2）表现出独特的恶化轨迹： * 该组在言语流畅性（β斜率 = -0.23， p=0.040）和MMSE分数（β斜率 = -0.45， p=0.035）上出现了显著的下降。 * 同时，该组的白质高信号体积随时间增长的速度也显著更快（β斜率 = 1.84， p=0.004）。 * 其他聚类（3、4、5）在认知和WMHv上未观察到显著的纵向衰退。
4. 重要阴性发现： 各灰质模式聚类在APOE ε4等位基因携带状态以及脑脊液AD核心生物标志物（Aβ42， T-tau， p-tau）的阳性率上均无显著差异。这表明在认知健康的老年人群中，所观察到的灰质结构异质性可能主要并非由阿尔茨海默病典型的淀粉样蛋白病理所驱动，而与血管性和生活方式因素关联更密切。
结论与意义 本研究通过数据驱动的方法，在认知未受损的70岁普通老年人群中成功识别出五种具有不同灰质结构模式的亚型。这些模式并非随机分布，而是与一系列特定的、可改变的风险和保护因素密切相关。血管性因素（如糖尿病、心脏病、血脂异常）和社会心理生活方式因素（如教育水平、吸烟、饮酒、肥胖、抑郁）被证明是塑造晚年大脑结构完整性的关键决定因素，并进一步影响到个体的认知表现及其随时间的演变轨迹。
具体而言，具有广泛额顶叶灰质减少模式的个体（聚类2），同时伴随更高的糖尿病、高危饮酒风险，更差的白质完整性，以及更快的认知衰退和脑血管病变进展，构成了明确的“高风险”表型。相反，灰质保存良好或增厚的个体（聚类3和4），则与更健康的心血管代谢状态、更高的教育水平、更健康的生活方式和更低的脑血管负担相关联，其中聚类4还表现出跨多个认知领域的优势，体现了“认知韧性”。最小的聚类5则揭示了在存在明显心脏病和脑血管事件（大梗死）的情况下，可能通过某些保护性机制（如较低的全身性炎症）或特定脑区（如扣带回）的相对保留，来部分抵消风险因素对大脑结构的负面影响，这是一种复杂的“混合风险”状态。
研究的亮点与价值 1. 方法学创新性：将成熟的随机森林-多维标度聚类方法创新性地应用于认知健康老年人群的脑结构异质性研究，为在痴呆症状出现前识别不同的脑老化轨迹提供了强有力的数据驱动工具。 2. 人群代表性：研究基于严格年龄匹配（均为70岁）的大规模人口队列，极大减少了年龄混杂，增强了结果的内在有效性，并提高了对同龄人异质性的理解。 3. 多维度数据整合：研究整合了大脑结构MRI、脑血管影像、认知评估、丰富的临床与生活方式数据、血液生物标志物及脑脊液AD生物标志物，进行了横断面关联与纵向轨迹的全面分析，构建了从风险因素到大脑结构再到认知功能的完整证据链。 4. 明确了血管与生活方式因素的核心作用：研究发现灰质模式与血管风险和生活方式因素强烈相关，而与APOE ε4基因型和脑脊液Aβ病理关联较弱。这强烈提示，在临床前阶段，针对心血管和生活方式等可改变风险因素进行干预，对于维持大脑结构健康和延缓认知衰退具有至关重要的意义。 5. 揭示了脑结构异质性的临床意义：研究证实了“健康”老年人群大脑结构存在显著的生物学异质性，且这些异质性具有明确的临床和认知相关性。这为未来开发个性化的脑健康评估和预防策略提供了重要的理论基础。
研究的局限性与未来方向 作者也指出了本研究的若干局限性：样本年龄单一可能限制结果向其他年龄段的推广；脑脊液数据仅覆盖部分参与者，且该子样本中Aβ阳性率较高，可能影响结果的普适性；随访参与者可能代表了更健康的群体，存在生存偏倚；5年的随访时间可能尚不足以捕捉某些大脑结构变化的长期差异。未来的研究需要在更年轻、更广泛的人群中进行验证，并探索更长时间尺度上的变化轨迹，以进一步阐明这些不同脑老化模式的远期结局及其背后的分子机制。
总而言之，这项研究深刻揭示了认知正常老年人脑结构的多样性，并将这种多样性与具体可改变的风险/保护因素紧密联系起来。它强调了在生命早期及中期管理心血管健康、倡导积极生活方式和促进教育，对于在晚年维持大脑结构完整性和认知功能、从而预防或延迟痴呆发生具有巨大的潜力。