本文是一篇发表于2007年3月15日《临床癌症研究》（*Clinical Cancer Research*）期刊的综述文章。文章的作者是来自乔治敦大学医学中心隆巴尔迪癌症中心的John F. Deeken和汉诺威兽医大学药理学与毒理学系的Wolfgang Löscher。文章的核心主题是探讨血脑屏障（Blood-Brain Barrier, BBB）在原发性及转移性脑肿瘤治疗中所扮演的关键角色，系统阐述了BBB的生理特性、构成屏障的关键药物转运体、脑肿瘤对BBB的破坏、临床治疗面临的挑战，以及目前正在探索的克服该屏障以提高化疗药物递送效率的策略。

1. 血脑屏障的生理学特性及其构成的“中枢神经系统庇护所”效应

文章开篇即指出，尽管人类对恶性肿瘤的认知和治疗取得了显著进展，但如何有效治疗原发性和转移性脑肿瘤，始终是基础与临床研究者面临的持久挑战。其核心障碍在于血脑屏障。BBB是一个复杂的生理屏障，旨在保护中枢神经系统免受内源性和外源性毒素的侵害。文章详细比较了外周组织毛细血管与脑毛细血管的结构差异：脑毛细血管内皮细胞间通过紧密连接相连，缺乏孔窗和明显的胞饮活动，并被基底膜、周细胞和星形胶质细胞终足包裹，形成了一个物理和功能上极为严密的屏障。此外，脑毛细血管具有极高的跨内皮电阻，进一步限制了极性分子和离子物质的通过。这些特性使得大多数传统及新型药物难以从血液循环进入脑实质，从而为原发性和转移性脑肿瘤创造了一个“庇护所”。文章通过表格对比，清晰列出了外周与脑内皮细胞在细胞间连接、胞饮小泡、孔窗和电阻等方面的显著差异。

文章进一步指出，BBB的完整性依赖于脑内皮细胞和脉络丛上皮细胞两个层面。虽然存在血脑脊液屏障（Blood-CSF Barrier），但BBB的表面积远大于后者（约5000倍），因此是限制药物入脑的主要结构。药物要进入脑实质，必须通过被动跨细胞扩散或主动转运。然而，即使是脂溶性较高的药物，其脑渗透性也常常低于基于脂溶性的预测值，这是因为BBB上存在大量高效的药物外排转运体（Drug Efflux Transporters）。

2. 构成血脑屏障的关键药物外排转运体家族

本部分详细阐述了BBB中各种药物外排转运体的功能、定位及其在限制化疗药物入脑中的作用，是本文的核心科学论点之一。

• P-糖蛋白（P-glycoprotein, P-gp/ABCB1）：这是研究最为广泛的转运体。它位于脑毛细血管内皮细胞的腔面膜上，作为一种外排泵，能将已经扩散进入内皮细胞细胞质的药物底物（如阿霉素、紫杉醇、长春新碱、依托泊苷等）主动泵回血液循环，从而阻止或限制其进入脑实质。大量动物实验证据支持这一观点，例如，敲除*Mdr1*基因的小鼠或使用P-gp抑制剂（如环孢素A、PSC 833）的动物，其大脑对P-gp底物的暴露量显著增加。人类研究也通过正电子发射断层扫描（PET）使用[11C]-维拉帕米证实了这一点。在脉络丛，P-gp主要表达于顶膜附近，可能将底物从脑实质或内皮细胞转运至脑脊液中。

• 多药耐药相关蛋白（Multidrug Resistance-associated Proteins, MRPs/ABCC家族）：MRP家族成员（如MRP1, MRP2, MRP4, MRP5等）也在BBB中表达，主要定位于顶膜。它们与化疗药物的外排有关，底物包括依托泊苷、长春花碱等。例如，敲除*Mrp1*基因的小鼠，其脑内依托泊苷水平升高；使用MRP抑制剂丙磺舒可增加荧光素在CNS中的浓度。

• 乳腺癌耐药蛋白（Breast Cancer Resistance Protein, BCRP/ABCG2）：ABCG2在脑毛细血管内皮细胞腔面膜上高表达。研究表明，敲除*Bcrp1*基因或使用ABCG2抑制剂（如Elacridar, GF120918）能显著增加其底物（如伊马替尼、米托蒽醌）的脑渗透。

• 有机阴离子/阳离子转运体（Organic Anion/Cation Transporters, OATs/OATPs, OCTs）：这些转运体家族利用浓度梯度进行物质交换，在脑内皮细胞和脉络丛中也有表达（如OATP2, OATP3, OCT2），参与内源性物质和某些药物的转运，但其在BBB中的确切定位和功能尚不完全清楚，是未来研究的方向。

文章通过一个示意图总结了这些转运体在脑毛细血管内皮细胞上的可能定位和运输方向，并提供了详细的表格，列出了各转运体的HUGO名称、已知的化疗药物底物以及实验性抑制剂。

3. 脑肿瘤对血脑屏障的破坏与临床疗效的矛盾现象

文章深入探讨了在原发性或转移性脑肿瘤区域，BBB的完整性会发生变化，形成所谓的“血-肿瘤屏障”。肿瘤区域的血管在结构上更接近外周血管：紧密连接受损、出现孔窗、胞饮活动增加。更重要的是，药物转运体的表达水平也发生改变。例如，有研究发现，供应脑转移瘤的血管中P-gp的表达水平显著低于正常脑组织（黑色素瘤转移灶中仅为正常的5%）。然而，关于恶性胶质瘤血管中P-gp表达水平的研究结果存在矛盾。

这就引出了一个关键的临床观察矛盾：一方面，BBB是药物入脑的重大障碍；另一方面，临床研究表明，对于影像学可见的脑转移瘤，系统化疗的缓解率常常与颅外病灶相似。文章引用了乳腺癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌等多个癌种的临床研究数据来证明这一点。例如，Rosner等人的研究显示，乳腺癌脑转移患者化疗后，颅内病灶的客观缓解率达50%，与颅外病灶相似。

文章对此矛盾现象提出了解释：BBB的破坏主要发生在较大的、已形成新生血管的肿瘤病灶核心区域，这使得足量化疗药物能够到达并产生疗效。然而，在肿瘤边缘或更远处的脑组织微环境中，尤其是在微转移灶（Micrometastases）区域，BBB的屏障功能相对完好，药物难以有效渗透。这些受到保护的微小肿瘤细胞簇得以存活、增殖，最终发展成新的临床可见病灶。这解释了为何脑转移是预后不良的独立因素，且随着全身治疗疗效提高、患者生存期延长，脑转移的发生率反而上升。文章引用了几项在手术或尸检中测量脑肿瘤及邻近组织药物浓度的研究数据作为佐证，这些数据显示药物在肿瘤坏死中心浓度最高，在邻近“正常”脑组织中浓度显著降低。

4. 克服血脑屏障以增强脑肿瘤化疗药物递送的策略

基于对BBB生理和病理的深入理解，文章系统综述了旨在提高化疗药物脑内浓度的多种策略。

• 抑制BBB转运体：通过药物抑制剂阻断P-gp、MRP或BCRP的功能，理论上可以增加其底物化疗药的脑渗透。动物实验已证明该策略的有效性，例如，联合使用P-gp抑制剂PSC 833或Elacridar能显著提高紫杉醇、伊马替尼等药物在脑内的浓度和抗肿瘤效果。然而，在针对全身性肿瘤耐药进行的临床试验中，P-gp抑制剂与化疗联用未能取得预期成功，且常伴随毒性增加。文章指出，将这些抑制剂专门用于克服BBB而非肿瘤细胞耐药，仍是一个值得探索的方向。

• 破坏血脑屏障：使用高渗溶液（如甘露醇）或缓激肽类似物（如RMP-7）可暂时性开放BBB的紧密连接，增加药物渗透。临床前研究显示，RMP-7能增加卡铂的脑内浓度。但后续的II期临床试验在儿童和成人脑瘤患者中未能显示明确疗效，可能与药物剂量或给药方案有关。此外，放射治疗和聚焦超声也被证实能破坏BBB。

• 新型药物递送系统：

  • 纳米颗粒：将药物包裹在表面活性剂（如聚山梨酯80）包被的纳米颗粒中，可使其模拟低密度脂蛋白，通过受体介导的内吞作用穿越BBB内皮细胞。动物实验显示，纳米颗粒包裹的阿霉素脑内浓度可提高十倍以上。脂质体阿霉素在高级别胶质瘤的临床研究中显示出一定的活性和耐受性。
  • 免疫脂质体：将载药脂质体与能识别BBB内皮细胞上受体的单克隆抗体（如识别转铁蛋白受体的OX26抗体）连接，通过受体介导的转胞吞作用将药物送入脑内。动物模型显示该策略能极大提高药物递送效率。
  • 肽载体：将药物与具有膜穿透能力的肽段连接，可以绕过P-gp等外排泵。研究表明，与肽载体连接的多柔比星在野生型小鼠和*Mdr1*敲除小鼠中的脑内递送效率相当。
  • 载体介导的转运：设计药物成为脑内皮细胞上内流转运体（如L型氨基酸转运体LAT1）的底物，利用这些天然存在的摄入系统将药物“偷运”入脑。左旋多巴治疗帕金森病即是成功先例。

5. 文章的结论与价值

文章总结道，过去十年对BBB生理学，尤其是药物转运体系统的研究取得了重大进展。BBB并非由单一转运体构成，而是一个包含复杂流入和流出动力学的系统。在脑肿瘤中，BBB部分受损，允许部分药物到达大块肿瘤，但其完整性足以保护微转移灶，导致治疗失败。

本文作为一篇全面的综述，其重要价值在于： 1. 系统性整合：将BBB的基础生理学、药理学与临床肿瘤学挑战紧密结合，为读者提供了一个从分子机制到临床实践的全景式认知框架。 2. 解析临床矛盾：清晰阐述了“脑转移瘤对化疗有反应”与“脑转移预后极差”这一看似矛盾现象背后的生物学原理，即BBB破坏的空间异质性。 3. 指明研究方向：详细梳理并评估了各类克服BBB策略的原理、证据与现状，为未来药物研发和临床试验设计提供了重要的路线图参考。文章强调，对BBB更深入的理解将推动开发更有效的策略来治疗原发性和转移性脑肿瘤，这是改善癌症患者预后的关键前沿领域。

整篇文章结构清晰，论证严谨，通过大量引用临床前和临床研究数据，有力支撑了其核心观点，是一篇在神经肿瘤学和药物递送领域具有重要参考价值的经典综述。