本文是一篇发表于《EJNMMI Radiopharmacy and Chemistry》的综述论文，题为“Clinical nuclear medicine applications of zirconium-89 immuno-PET: a comprehensive review from a radiopharmaceutical perspective”，于2026年发表。该综述由Julien Dubois（法国蒙彼利埃大学医院放射药学部）等来自法国多家研究机构以及中国药科大学的作者共同完成。文章系统地回顾了锆-89（⁸⁹Zr，zirconium-89）标记单克隆抗体（mAb，monoclonal antibody）用于免疫正电子发射断层显像（immuno-PET）的临床研究进展、放药制备与质量控制、临床试验现状以及该技术临床转化所面对的挑战。

在学术背景方面，immuno-PET被认为是肿瘤学和免疫学领域中极具前景的分子影像手段。与反映细胞代谢活性的¹⁸F-FDG PET不同，immuno-PET通过放射性核素标记的抗体特异性识别细胞表面过表达的抗原，可在体内无创地显示、表征并定量分子层面生物过程。⁸⁹Zr由于物理半衰期为78.4小时，正电子发射能量适中，且衰变产生的511 keV湮灭光子与909 keV伽马光子可通过能窗设置进行较好区分，因此特别适合与完整抗体的缓慢药代动力学相匹配。然而，⁸⁹Zr免疫PET在临床应用中仍面临制备工艺复杂、各国监管要求不一致以及缺乏药典各论等障碍。文章的目的是从放射药学视角总结⁸⁹Zr免疫PET已有临床证据、正在进行的试验以及关键挑战。

在主要内容方面，文章首先阐述了immuno-PET的基本原理和⁸⁹Zr的放化特性。⁸⁹Zr主要由医用回旋加速器通过⁸⁹Y(p,n)⁸⁹Zr反应生产，可以较高放射性核素纯度和比活度获得。由于锆离子为硬路易斯酸，通常在+4价态下形成配合物，并易在水溶液中水解，因此制剂过程中的pH控制十分关键。目前临床最常用的双功能螯合剂（BCA，bifunctional chelating agent）为去铁胺（DFO，deferoxamine）。DFO虽为六齿配体，不能完全满足Zr⁴⁺八配位偏好，但因其临床安全性背景和温和条件下高效标记的特点，被视为⁸⁹Zr临床标记的“金标准”。为了提高配合物稳定性，研究者也开发了DFO*等衍生物以及HOPO、DOTA等替代螯合剂，但多数仍停留在临床前研究阶段。

在免疫偶联与放射性标记方面，文章详细说明了两条主要路线：预螯合路线和免疫偶联物路线，并指出后者因步骤少、产率高更为常用。非特异性偶联通常通过异硫氰酸酯（NCS）或N-羟基琥珀酰亚胺（NHS）酯与抗体赖氨酸残基上的伯胺反应实现；位点选择性偶联则通过马来酰亚胺与工程化半胱氨酸巯基反应、点击化学或光亲和化学完成。文章强调，每种偶联策略都有优缺点：非特异性方法简单易行，但产物异质性较高，可能影响抗体结合功能；位点特异性方法均一性好，但开发成本和技术门槛更高。⁸⁹Zr标记一般以[⁸⁹Zr]Zr-草酸盐为起始原料，经碳酸钠中和、HEPES缓冲后与DFO-抗体偶联物在室温反应约1小时，再通过尺寸排阻色谱纯化。制剂过程中应避免使用柠檬酸和磷酸盐缓冲液，以防锆离子被还原或螯合干扰。

在临床研究数据方面，文章通过检索PubMed、Google Scholar及全球主要临床试验注册库，筛选了截至2024年的88篇已发表研究和192项注册临床试验。结果显示，荷兰是⁸⁹Zr免疫PET研究发表数量最多的国家（51篇第一作者文章），美国位列第二（26篇）。肿瘤学尤其实体瘤占研究总量的85%，累及患者不足2000人。已研究的分子靶点中，HER2、CD20、PD-1/PD-L1和VEGF-A最常见。在临床试验中，PD-1/PD-L1（16%）和CD8（14%）成为研究最多的靶点，反映免疫检查点抑制剂伴随诊断和免疫细胞示踪日益受到重视。最常用的抗体包括曲妥珠单抗（trastuzumab）、贝伐珠单抗（bevacizumab）、利妥昔单抗（rituximab）和吉妥昔单抗（girentuximab）。已报道的注射活度范围从18.5至200 MBq，最常见约37 MBq；比活度差异较大，导致抗体注射质量从0.2到20 mg不等。为降低非靶组织摄取，部分方案会预先给予未标记抗体作为“负荷剂量”，但其能否有效改善信噪比仍存在争议。成像时间点从注射后1小时到第8天不等，每次检查次数为1至4次。多时间点成像在药代动力学研究中具有优势，但在常规临床中往往不适用。

在临床结果方面，⁸⁹Zr免疫PET已经在透明细胞肾细胞癌（ccRCC）中展示了最高级别的证据。[⁸⁹Zr]Zr-girentuximab是唯一进入III期研究的⁸⁹Zr免疫PET药物，ZIRCON试验显示其诊断准确性为86%，敏感性为85.5%，特异性为87%，阳性预测值为93%。该药物（TLX250-CDx，Zircaix®）已获得美国FDA优先审评资格，有望成为首个商业化的免疫PET药物，尽管其首次审评因化学、生产和控制（CMC）资料缺陷收到完全回复函。在HER2阳性乳腺癌中，[⁸⁹Zr]Zr-trastuzumab可帮助识别HER2异质性并预测曲妥珠单抗-美坦新偶联物（T-DM1）的疗效；该技术还能发现原发灶HER2阴性但转移灶HER2阳性的患者。在非肿瘤领域，CD20靶向⁸⁹Zr免疫PET已被用于类风湿关节炎、多发性硬化等免疫炎性疾病，靶向血清淀粉样蛋白P（SAP）的显像在心脏淀粉样变性中也展现了潜在应用价值。安全性方面，几乎所有研究都报告⁸⁹Zr免疫PET的耐受性良好，极少数病例出现≥2级不良事件。全身有效剂量约为0.5–0.7 mSv/MBq，高于¹⁸F-FDG和⁶⁸Ga标记小分子药物，但因其注射活度较低，目前临床获益风险比仍可接受。

在临床转化障碍方面，综述指出，⁸⁹Zr标记制剂的原材料如[⁸⁹Zr]Zr-草酸盐和DFO偶联前体均缺乏欧洲药典（Ph. Eur.）专论，同时各国药品监管机构对现行生产质量管理规范（cGMP）适用性的解释存在差异，导致多中心试验协调困难。此外，学术机构往往缺乏建设符合cGMP设施所需的资金和产业支持。文章呼吁建立药典各论、统一偶联和标记操作流程、推进自动化合成、减少操作人员辐射暴露，并标准化显像流程和剂量学模型。文章还鼓励发表阴性结果和未发表试验数据，以增强⁸⁹Zr免疫PET的临床证据强度。

总体而言，这篇综述为关心⁸⁹Zr免疫PET的研究者和临床医生提供了一份系统性的现状分析。它不仅梳理了已发表数据与在研临床试验，还深入讨论了放射药制备、质量控制、监管准入以及辐射防护等实际操作层面的问题。其价值在于将临床证据和放射药学要求结合，明确指出了推动该技术从学术研究走向临床常规所需解决的关键障碍，并强调了标准化与多学科合作在实现免疫PET精准医学价值中的核心地位。