本文报告了一项对一个因线粒体DNA（mitochondrial DNA, mtDNA）变异导致慢性肾脏病（chronic kidney disease, CKD）的家系进行的为期12年的随访研究。该研究由中山大学附属第一医院肾内科的蒋兰萍、周展眉、冯少珍、黄柳涛等多位研究者合作完成，通讯作者为郭群英、陈文芳、余健文和陈伟。论文已被 American Journal of Kidney Diseases 接收，于2026年在线发表（DOI: 10.1053/j.ajkd.2026.05.022）。

研究背景

线粒体疾病由氧化磷酸化缺陷引起，常导致多系统受累和进行性临床恶化。线粒体基因组编码13种参与氧化磷酸化的蛋白质、2种核糖体RNA和22种转运RNA（transfer RNA, tRNA）。目前已知超过250个核基因和线粒体基因与线粒体能量代谢障碍相关，成人线粒体疾病的估计患病率约为1/4300。线粒体DNA突变引起的肾脏受累常表现为肾小管功能障碍。编码线粒体苯丙氨酸tRNA的基因（*MT-TF*）突变与线粒体肾小管间质性肾病（mitochondrial tubulointerstitial kidney disease, MITKD）有关，其表型变异性显著。既往虽有少数研究探讨了mtDNA突变相关的肾脏表现，但详细的肾脏组织病理学改变和长期结局仍缺乏充分描述。本研究旨在通过一个家系的详细临床、病理及长期随访资料，弥补这一知识空白。

研究流程与对象

本研究遵循CARE指南，经中山大学附属第一医院伦理委员会批准（编号[2021]608）。研究对象为一个具有母系遗传特征的家系（图1A）。先证者（III.18）为15岁男孩，因反复关节痛2年入院，12年前确诊为肾衰竭和痛风性关节炎。其父母决定放弃肾脏替代治疗。半年后，先证者因重度贫血、晚期肾衰竭、高尿酸血症、代谢性酸中毒、低钙血症和高磷血症再次入院，拒绝输血和血液透析，出院后不久死亡。随后，其兄长（III.13）和三个姐妹接受评估。

五名同胞的基线临床和实验室资料见表1。先证者（III.18）和最小的妹妹（III.19）被诊断为肾衰竭。所有同胞均有高尿酸血症。三名轻度至中度肾损伤的同胞存在低钾血症。III.16的24小时尿钾排泄量为110 mmol，证实存在肾性失钾。两名肾衰竭患者血清钾正常，推测与肾小球滤过率（glomerular filtration rate, GFR）下降的代偿作用有关。实验室检查显示轻至中度贫血，肝功能正常。尿蛋白波动于阴性至2+，24小时尿蛋白排泄量低于1 g。四名同胞的肾脏超声显示轻至重度肾萎缩，三名存在肾囊肿。III.13和III.16存在明显的肾素-血管紧张素-醛固酮系统（renin-angiotensin-aldosterone system, RAAS）激活，表现为高肾素血症和高醛固酮血症，符合继发性醛固酮增多症。

为探究环境因素，对III.13的血、尿及家中井水进行了重金属分析，发现井水中锰水平升高，其他金属和矿物质正常。家属停止使用该井水，但同胞们的CKD和痛风仍持续进展。

家系分析显示母系遗传模式（图1A）。母亲（II.7）有两个健康的兄弟和一个姐妹（II.5）。II.5的一个儿子（III.11）17岁死于肾衰竭，一个女儿（III.10）接受透析，另一个女儿（III.9）健康。舅舅II.2有两个健康的儿子。舅舅II.3有六个孩子，其中一子（III.3）有先天性智力障碍，一女（III.5）失语。

III.14、III.13和III.16接受了肾活检，病理结果汇总于表S2并见图1。三例光镜改变相似：均见多灶性硬化肾小球，形态符合肾小球塌陷；硬化肾小球体积明显减小，但基质或固有细胞无增多。同时见多灶性无肾小管肾小球，毛细血管袢皱缩，鲍曼囊腔扩大并含脱落细胞；肾小球周围纤维化明显。未受累肾小球除体积增大外基本正常。三例均见局灶性肾小管萎缩和间质纤维化，伴轻度淋巴浆细胞浸润。非萎缩肾小管上皮细胞胞质内未发现嗜酸性颗粒或包涵体。免疫荧光染色除III.14呈IgM（±）和C3（1+）弱阳性外，其余均阴性。III.13的肾活检组织未做电镜。III.14和III.16的电镜结果详见表S2，III.14的代表性电镜照片见图1E-1L。足细胞和近端肾小管细胞中的线粒体基本正常；远端肾小管中则见大量异常线粒体，大小和形状不规则，部分增大的线粒体中央嵴缺失、基质均质化，部分线粒体呈中央“空核”伴电子透亮物质。集合管部分线粒体出现肿胀、内外膜分离、同心圆状嵴和偶见嗜锇小体。III.14的肾小球基底膜基本正常，III.16则见弥漫性增厚。III.14和III.16均存在部分足突融合。

10年后，III.13接受全外显子组测序，发现*MT-TF*基因m.616T>C突变（异质性水平99.47%）。该突变也在II.7、III.14、III.16、IV.8、IV.9和IV.10中检出；IV.3未检出，符合母系遗传（图1A和图S1）。未发现与单基因囊性肾病相关的突变。

主要结果

12年随访数据见表1。III.13在21岁时血清肌酐为114.5 μmol/L，33岁时升至318 μmol/L；28岁开始反复痛风发作。III.14在20岁时因血清肌酐134 μmol/L（估算肾小球滤过率[eGFR] 49 ml/min/1.73m²）住院，肾活检示84.7%肾小球硬化；其后肾功能稳定，31岁时血清肌酐117 μmol/L（eGFR 53.4 ml/min/1.73m²）。III.16在17岁住院行肾活检，入院时血清肌酐113 μmol/L（eGFR 61.5 ml/min/1.73m²），22岁出现痛风发作，11年后血清肌酐升至328 μmol/L。III.18于13岁出现痛风，15岁确诊肾衰竭，16岁死亡。III.19于14岁时血清肌酐213 μmol/L，15岁时升至548 μmol/L，16岁开始透析。尽管携带相同的MT-TF m.616T>C突变，母亲仍无症状。

结论与价值

本研究报告了一个与MT-TF m.616T>C变异相关的、以低钾血症、高尿酸血症和CKD为特征的家系的12年随访。三例肾活检显示硬化性及无肾小管肾小球、肾小管萎缩和间质纤维化，远端肾小管和集合管线粒体异常。临床结局从无症状、CKD稳定到依赖透析乃至死亡不等。这些发现凸显了受累个体肾脏病理的相对同质性，以及尽管遗传背景相同但长期预后的显著异质性。该研究为MITKD的自然病程和病理特征提供了珍贵资料，提示在诊断不明的家族性CKD伴高尿酸血症和低钾血症患者中，应考虑线粒体DNA突变，尤其是*MT-TF*基因变异的可能。

研究亮点

本研究的主要价值在于：（1）提供了MT-TF m.616T>C突变相关MITKD的详细长期随访数据，阐明了同一家系内从无症状到肾衰竭的巨大预后差异；（2）系统描述了该病的肾脏病理特征，特别是远端肾小管和集合管线粒体的超微结构异常，如嵴缺失、“空核”、内外膜分离和同心圆状嵴等，这些改变有别于COQ8基因突变或药物（如阿德福韦、铂类药物）引起的线粒体改变；（3）提示即使外周血线粒体突变负荷极高（>99%），个体间临床异质性仍可能显著，器官间突变负荷差异可能是关键因素之一。研究局限性在于家属拒绝进一步检测，未行尿液线粒体突变负荷分析，难以深入探讨异质性机制。