这项研究的主要作者包括Takeshi Tanoue, Satoru Morita, Damian R. Plichta等，其所属机构包括Keio University, Broad Institute of MIT and Harvard, RIKEN等。研究发表于《Nature》杂志，DOI为https://doi.org/10.1038/s41586-019-0878-z，发布时间为2019年。

学术背景

本研究属于肠道微生物与免疫学的交叉领域。近年来，大量研究表明，肠道微生物群（gut microbiota）是管理宿主生理功能、治疗传染性和炎性疾病以及癌症免疫疗法的新兴靶点。然而，迄今为止，只有少量的共生菌株被证明具有调控肠道免疫的潜力。先前的研究大多集中在肠道CD4+ T细胞（如Th17和Treg细胞）的调控作用，而与肠道CD8+ T细胞的关系尚缺乏深入了解。CD8+ T细胞在控制病原体感染和增强癌症免疫治疗中具有关键作用。因此，本研究旨在鉴定可以特异性诱导肠道中干扰素γ（IFNγ）阳性CD8+ T细胞的肠道共生菌株，从而探索其在抗癌和抗感染免疫中的潜力。

研究流程

本研究共分为四个主要步骤，每个步骤均采用不同的方法逐步推进，最终阐明11种菌株的免疫调节潜力及其潜在分子机制。

第一步：菌株分离与鉴定

研究人员从6位健康人捐赠者的粪便样本中，利用无菌小鼠模型筛选并分离能够诱导肠道中高频率IFNγ+ CD8+ T细胞的细菌。通过对捐赠者B（表现出强效诱导能力）的肠道内容物进行多轮抗生素处理和菌群转移实验，他们最终筛选出了26株候选菌株。进一步通过Spearman相关性分析和体内实验，再从26株中缩减至11株能够显著诱导IFNγ+ CD8+ T细胞的菌株。

第二步：功能验证与机制分析

研究人员利用无菌小鼠体内实验验证了这11株菌的诱导能力，并探讨其作用机制。结果显示： - 11种菌株的诱导作用依赖CD103+树突状细胞（dendritic cells, DCs）和MHC-I类分子。 - 通过基因敲除小鼠实验发现，Batf3缺失小鼠和Notch2缺失小鼠中，此诱导效果被显著削弱。 - 细菌主要在结肠粘液层内殖，但未侵入上皮组织，并通过触发上皮细胞中CXCL9和CXCL10等化学因子基因的表达引发免疫级联反应。

第三步：抗感染功能

为了验证11种菌株的抗感染潜力，研究人员观察了它们对利斯特菌（Listeria monocytogenes）感染的保护作用。在感染模型中，携带11种菌株的小鼠表现出更好的病原体清除能力及肠道组织病理学指标改善。这种抗感染作用依赖CD8+ T细胞，因为在CD8+ T细胞耗竭的小鼠中观察到保护效应的显著衰退。

第四步：抗癌治疗增强作用

进一步，研究人员将携带11种菌株的小鼠用于癌症免疫治疗实验，发现这组菌株显著增强了免疫检查点抑制剂（anti-PD-1）疗效，小鼠肿瘤生长显著减缓。T细胞浸润、表达高水平MHC-I分子的肿瘤浸润性树突状细胞（DCs）频率在11种菌株组显著上升。即使在无anti-PD-1干预情况下，11种菌株也表现出一定的抗肿瘤效果。

主要研究结果

1. 在无菌小鼠实验中，11株共生菌的组合能够在结肠中诱导高频率的IFNγ+ CD8+ T细胞，而不会引起明显的炎症。
2. 这些菌群对多种宿主抗感染和抗肿瘤模型表现出显著的增强效应，证实了其潜在的治疗应用价值。
3. 对细菌基因组的分析表明，这些菌株中不存在明显的毒力因子或耐多药基因，这为其在生物治疗中的应用提供了安全性保证。

结论与意义

本研究首次鉴定了一组能够显著增强宿主抗感染、抗肿瘤免疫的罕见肠道菌株组合。这些菌株大部分在人类微生物组中属于低丰度成分，但它们的免疫调节能力突显了将低丰度菌群引入生物治疗的应用潜力。研究不仅为癌症免疫疗法开辟了新方向，也为感染性疾病提供了全新解决思路。此外，这些菌株的非炎症性免疫增强特性克服了许多现有免疫疗法的副作用障碍。

研究亮点

1. 这是首次从健康人类肠道菌群中精确筛选出11种低丰度菌株，这些菌株在单体或混合形式下均能有效地诱导CD8+ T细胞。
2. 引入的机制研究揭示了菌株-宿主相互作用如何通过DCs及MHC-I分子驱动特定免疫路径。
3. 此菌株组合在抗癌及抗菌感染中的双重应用潜力展示了其广泛的临床转化价值。

其他潜在价值

作者强调，传统的微生物组分析可能低估了这些低丰度菌株在微生态系统及宿主免疫调控中的重要性。未来研究的重点是扩大和优化这种微生态策略的应用范围，开发基于这些功能菌株的“智能益生菌”实现精准医疗。