作者： Gerd Heusch（德国杜伊斯堡-埃森大学西德心脏与血管中心病理生理学研究所）
期刊： *Med*，2024年1月12日出版（第5卷，10-31页），开放获取综述
文档类型： 综述（Review）
本文是由Gerd Heusch教授撰写的关于心肌缺血/再灌注（myocardial ischemia/reperfusion）病理生理学的权威综述，发表于Cell Press旗下的医学期刊Med。Heusch是缺血性心脏病（ischemic heart disease，IHD）病理生理学领域的国际领军学者，其所在的研究所长期致力于心肌缺血、心肌保护及再灌注损伤的机制研究。本文旨在系统梳理心肌缺血/再灌注这一缺血性心脏病病理生理学基础的当前认知水平，并明确指出转化医学研究中的关键缺口。
作者在开篇即指出一个严峻的矛盾现实：尽管过去几十年中，通过减少吸烟、增加他汀类药物使用和更好的血压控制，发达国家的缺血性心脏病死亡率有所下降，但这一进步目前已陷入停滞，而缺血性心脏病仍然是全球排名第一的死亡原因。风险因素谱正在发生时间性转变——吸烟和胆固醇下降的同时，肥胖和糖尿病在上升，且女性中肥胖的增长率高于男性。这一“进步停滞”的判断构成了整篇综述的问题意识。
作者进一步指出临床实践中的困境：慢性冠状动脉综合征中，经皮冠状动脉介入治疗（percutaneous coronary intervention，PCI）除左主干狭窄外，并不能改善预后，且20%-40%的患者症状并未获得缓解。急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）的临床表现正在从ST段抬高型心肌梗死（ST-elevation myocardial infarction，STEMI）向非ST段抬高型心肌梗死（non-ST-elevation myocardial infarction，NSTEMI）转变，提示其底层病理生理机制也在发生变化。尽管及时再灌注降低了AMI死亡率，但欧洲大型注册数据显示1年死亡率仍在15%-21%，且年龄增长的人群中不再有进一步下降。这些陈述为后续深入讨论病理生理机制及心肌保护策略的转化困境奠定了扎实的临床背景。
本综述的主体内容分为两大部分：冠状动脉循环作为IHD的“肇事者”，以及心肌作为缺血/再灌注损伤的“靶器官”。在冠状动脉循环部分，作者力图纠正一个根深蒂固的传统观念——将冠状动脉视为被动管道。文章的论证沿着“稳定斑块—不稳定斑块—无阻塞性冠状动脉病变的缺血”的病理谱系展开。
传统观点认为血管造影可见的心外膜冠状动脉阻塞是固定的，狭窄后血管床为代偿狭窄而最大程度扩张。Heusch系统梳理了反驳这一观点的证据链。首先，在无可见心外膜阻塞的情况下，严重的局灶性血管收缩可以发生在心外膜和微血管段，诱发心肌缺血；临床上用乙酰胆碱激发试验可以在无阻塞性冠脉病变的心绞痛患者中诱发这种过度局灶收缩。其次，狭窄段本身保留有收缩性平滑肌细胞，运动可诱使其进一步主动缩窄。更为重要的是，α-肾上腺素能冠状动脉收缩在应激、运动和疼痛等交感激活情境下，能显著减少冠状动脉血流，在原本代偿良好的心外膜阻塞远端诱发心肌缺血——这一机制最早在犬模型中证实，随后在冠心病患者中获得确认。作者还指出，缺血性冠状动脉微循环不仅受收缩心室造成的被动外压，还具有主动血管收缩张力，血管扩张剂可通过减轻该张力而改善冠脉血流和收缩功能。这些发现共同解释了为什么介入治疗与保守治疗相比未能改善预后或消除症状——狭窄远端的结构性微循环重构和主动微血管收缩在介入后仍然存在。
在斑块不稳定的讨论中，作者清晰地勾勒出一条从“斑块破裂”（plaque rupture）向“斑块侵蚀”（plaque erosion）时间性转变的病理学路径。经典模式中，炎症使坏死脂质核心上的纤维帽变薄，斑块在血流动力学应力下破裂，斑块碎屑暴露于血液引发即刻血栓形成和STEMI。然而，光学相干断层扫描（optical coherence tomography，OCT）揭示，越来越多的急性冠脉综合征（acute coronary syndrome，ACS）患者呈现为斑块侵蚀——内皮衬里泄漏、中性粒细胞活化和中性粒细胞胞外陷阱（neutrophil extracellular traps，NETs）形成，引发进一步炎症和血栓。这一从破裂到侵蚀的转化与他汀类药物强化降脂的广泛使用相关，且与从STEMI到NSTEMI的临床表现转变相伴随。作者由此推断，斑块碎屑和血栓性物质栓塞到微循环可能是NSTEMI的底层机制之一。同时，冠状动脉微栓塞（coronary microembolization）也是PCI的典型并发症，尤其在隐静脉移植物中。系统性炎症在动脉粥样硬化中的关键作用由CANTOS试验提供了最有力的证据——抗白细胞介素-1β单克隆抗体治疗降低了既往心肌梗死且C反应蛋白升高患者的心血管死亡率和心肌梗死发生率。
作者专辟一节讨论非阻塞性冠状动脉病变所致缺血（ischemia with non-obstructive coronary arteries，INOCA）和非阻塞性冠状动脉病变所致心肌梗死（myocardial infarction with non-obstructive coronary arteries，MINOCA）。这一部分的论述具有重要的临床转化意义：高达50%的心绞痛患者没有阻塞性冠状动脉疾病，且INOCA在女性中更常见。这些患者在血管内影像上总有某种程度的动脉粥样硬化，冠状动脉储备减少。内皮功能障碍是冠脉粥样硬化最早期的全身性表现，导致舒血管反应减弱而缩血管反应增强。MINOCA占所有AMI的6%-15%，同样以女性多见，其病因包括斑块破裂、痉挛、夹层、栓塞和微血管功能障碍，诊断极具挑战性。作者强调，冠状动脉微血管功能障碍（coronary microvascular dysfunction，CMD）可能是INOCA与射血分数保留的心力衰竭（heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF）的共同病理基础，也可能构成Takotsubo心肌病的机制。
综述第二大主体部分将视角从供血血管转向心肌细胞本身，系统阐述了心肌在缺血/再灌注过程中从可逆性功能障碍到不可逆性死亡的完整病理生理谱系。
来自中国学者的读者可以从这部分获得一个极为清晰的生理学概念：灌注-收缩匹配（perfusion-contraction matching）。突然完全阻断冠状动脉后，残余的血红蛋白结合态氧和肌红蛋白结合态氧仅供数秒钟使用，线粒体呼吸和氧化磷酸化随即停止。收缩功能在数个心动周期内（约10秒内）迅速下降。在部分阻塞（狭窄）条件下，只要自主调节能代偿狭窄、维持冠脉血流，依赖区域的基础收缩功能就可以维持。自主调节的有效下限为灌注压40-50 mmHg；低于此压力，冠脉血流与灌注压成线性比例下降，收缩功能随之与冠脉血流成线性比例下降。作者引用运动性缺血的犬实验证据强调，局部收缩功能下降先于心电图ST段抬高发生，提示局部功能障碍比心电图改变对缺血更为敏感。
Heusch特别反驳了“慢性稳定型心绞痛由供需不匹配引起”的传统观点。他明确指出，缺血后狭窄心肌的收缩功能和氧耗实际上是降低而非增加的。灌注-收缩匹配的关键是交感激活时心率的增加缩短了舒张期冠脉血流时间，α-肾上腺素能冠脉收缩进一步减少血流，收缩功能随之下降到血流允许的水平。β-阻断剂之所以有效，恰恰因为它降低心率，增加了舒张期血流时间，从而提高了狭窄后心肌的收缩功能。这一机制解释为理解心绞痛的病理生理和临床药理干预提供了精确的框架。
在不可逆损伤部分，综述呈现了显著扩大的细胞死亡谱系。传统上认为坏死（necrosis）是冠状动脉阻塞超过20-40分钟后心肌细胞死亡的唯一形式，其特征是线粒体和肌膜破裂以及炎症反应。然而，近年来识别出了多种受调控的细胞死亡方式：凋亡（apoptosis）通过内源性途径（钙超载和活性氧增加）和外源性途径（肌膜死亡受体激活）发生，肌膜完整而无炎症反应；坏死性凋亡（necroptosis）由肿瘤坏死因子受体或Toll样受体激活，特异性涉及受体相互作用丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，诱导肌膜成孔，可被necrostatin特异性抑制；焦亡（pyroptosis）响应损伤相关分子模式（damage-associated molecular patterns，DAMPs），形成炎症小体复合物，激活caspase-1并诱导gasdermin聚合形成10-20纳米膜孔；铁死亡（ferroptosis）特征为谷胱甘肽过氧化物酶4失活导致的铁依赖性脂质过氧化，以线粒体破坏为主；以及自噬（autophagy）相关的细胞死亡，其中线粒体自噬（mitophagy）具有保护作用，而过度的自噬形式“自噬性细胞死亡”（autosis）由rubicon上调介导，在再灌注数小时后促进梗死面积扩大。作者承认各死亡方式对总梗死面积的贡献难以量化，且不同方式之间存在交互作用。
在“冠状动脉循环作为心肌缺血/再灌注的靶器官”一节中，作者描绘了再灌注期间微循环障碍的多因素机制图景：水肿、血小板白细胞红细胞聚集体阻塞毛细血管、粥样硬化血栓性碎屑栓塞、交感激活增强的微血管收缩、局部血管收缩物质释放、周细胞收缩引起毛细血管压迫、以及毛细血管破坏和心肌内出血。这些因素协同导致无复流现象/冠状动脉微血管阻塞（coronary microvascular obstruction，CMVO），后者是独立于梗死面积之外的重要预后决定因素。心肌内出血由于游离铁可通过MRI成像、参与脂肪性心肌变性和不良重构，近年来受到特别关注。
综述还系统覆盖了AMI后的愈合与重构过程。愈合过程本质上是损伤后的炎症反应，在小鼠模型中呈现三个具有不同免疫细胞功能的时序阶段：中性粒细胞在4小时内浸润，12小时达到高峰，通过活性氧爆发促进坏死组织清除；随后由巨噬细胞主导第二波浸润，CCR2阳性促炎性巨噬细胞分泌细胞因子和蛋白酶进行组织破坏和吞噬，而梗死3-4天后以抗炎性巨噬细胞为主，分泌白细胞介素-10和生长因子，启动由内皮细胞和成纤维细胞介导的修复过程。重构则涉及梗死疤痕的胶原沉积与交联以及远端心肌的肥厚与纤维化。交感神经系统和肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活促进不良重构，利钠肽起反向调节作用。临床上的β-阻断剂、ACE抑制剂/AT1拮抗剂、醛固酮拮抗剂和脑啡肽酶抑制剂的获益正是这一病理生理逻辑的体现。
在心律失常方面，作者解释了心肌缺血和再灌注如何从局部细胞外钾升高、去甲肾上腺素再摄取障碍、交感反射激活和活性氧形成等机制促进室性早搏和心室颤动。心肌梗死愈合期通过不应期离散和传导延迟维持对严重心律失常的易感性。
心肌保护部分则聚焦于缺血预适应（ischemic conditioning）现象。缺血调理通过激活跨膜受体、细胞内激酶通路以及最终作用于线粒体（减少活性氧形成和通透性转换孔开放）来发挥保护作用。远端缺血调理（remote ischemic conditioning）涉及神经体液信号从外周缺血组织传导至心脏，脾脏在迷走神经激活时释放保护性循环因子。然而，转化困境依然严峻：大量临床前研究证明了缺血调理能缩小梗死面积，但唯一阳性III期试验仅有一项，更大的试验为中性结果。作者将这一转化失败归因于临床前研究不够稳健、遗传决定的保护无应答性、老龄合并症合并用药等混杂因素以及试验招募的患者本身预后很好导致进一步提升空间有限。
本综述的学术价值体现在多个层面。第一，它以“血管-心肌双重靶器官”的框架统领心肌缺血/再灌注的病理生理学体系，将冠状动脉循环异常（包括宏观阻塞、微血管功能障碍、痉挛、栓塞）与心肌细胞损伤（从可逆功能障碍到多种死亡方式再到愈合重构）置于统一而清晰的因果链条中。第二，它对灌注-收缩匹配概念的精细阐释纠正了传统供需失配观念，对临床理解β-阻断剂的作用机制具有直接指导意义。第三，它系统性地揭示了制约心肌保护从基础研究向临床转化的多重障碍，并提出了“研究议程与卫生政策议程”（Box 1），涵盖从基因组学风险评分到胸痛单元和PCI网络建设的系统层面。第四，对于中国这样一个心血管疾病负担持续上升的国家，该综述提供的转化病理生理学视角——特别是INOCA/MINOCA中的微血管机制、斑块侵蚀的演变趋势以及PCI术后微栓塞问题——对于优化临床决策和未来的研究方向具有深度借鉴意义。