综合报告
这篇文章题为“Reversal of Autoimmune Toxicity and Loss of Tumor Response by Interleukin-17 Blockade”，由Khashayar Esfahani和Wilson H. Miller Jr.等学者共同完成，隶属于McGill University（加拿大蒙特利尔）。文章发表于2017年5月18日的The New England Journal of Medicine。这是一篇病例报道，讨论了一名患有自身免疫疾病和转移性结肠癌的患者在接受免疫检查点抑制剂治疗后出现严重免疫毒性，并通过使用Secukinumab（一种拮抗IL-17的单克隆抗体）进行干预的案例，该干预减轻了患者的免疫毒性，却导致肿瘤反应能力的丧失。
文章要点总结：
免疫检查点抑制剂治疗与自身免疫性疾病的矛盾
- 背景：免疫检查点抑制剂（例如Pembrolizumab）是一种新型抗肿瘤免疫疗法，通过增强T细胞活性来对抗肿瘤。然而，自身免疫疾病患者由于天生的免疫系统异常，通常被排除在免疫治疗试验之外，因为增加T细胞的活性可能导致自身免疫性疾病症状恶化。近年来的证据显示，在精心选择的患者中，免疫治疗的获益可能超过感染或疾病恶化的风险。
- 病例：文章通过一个具体病例阐述了免疫检查点抑制剂如何在缓解肿瘤的同时诱发严重的免疫毒性。
病例的详细描述
- 患者是一名50岁的男性，确诊为具有错配修复缺陷（MMR deficiency）的转移性结肠癌。患者此前接受过FOLFOX（叶酸、氟尿嘧啶和奥沙利铂）和FOLFIRI（叶酸、氟尿嘧啶和伊立替康）的化疗方案，但病情继续进展。
- 特殊既往病史：患者患有轻度银屑病（使用局部治疗）和克罗恩病（2012年接受小肠切除及回肠造口术治疗）。
- 患者未使用糖皮质激素或其他免疫调节剂。论文提到，术前已获得患者关于免疫检查点抑制剂治疗的书面知情同意。
免疫检查点抑制剂（Pembrolizumab）治疗后的免疫毒性
- 在接受Pembrolizumab三剂治疗后，患者出现严重的不良反应，包括银屑病样皮疹，覆盖超过75%的体表面积（手部、腿部均受累），伴随明显的关节痛和瘙痒。
- 伴随症状包括腹痛加重，排便频率增加至每日6次，同时伴有少量血性分泌物。
- 以上症状被认为与自身免疫激活有关。
针对IL-17的阻断疗法（Secukinumab）的使用与效果
- 在皮肤科专科意见指导下，患者接受了Secukinumab的治疗，剂量为每周皮下注射150毫克，连续使用4次。
- 治疗效果：
- 在接受四剂后，皮肤银屑病完全得到缓解，关节痛及腹泻等胃肠道症状也完全改善。
- 随后，患者继续接受了两轮Pembrolizumab的治疗，但Secukinumab的剂量被调整为每月一次。
IL-17阻断疗法对抗肿瘤反应的影响
- 患者在初期肿瘤治疗中表现出显著疗效，癌胚抗原（CEA）水平下降50%。
- 然而，在使用Secukinumab后，肿瘤反应丧失，癌胚抗原水平逐步升高，两次CT影像检查证实肿瘤出现进展。这提示IL-17可能在免疫检查点抑制剂的抗肿瘤效应中扮演关键作用。
IL-17及Th17细胞的双重角色
- 病例引发了对IL-17及Th17细胞在肿瘤免疫中作用的进一步讨论：
- 一方面，一些小鼠模型显示，Th17细胞分泌的促炎因子可能促进肿瘤生长与转移。
- 另一方面，已有研究指出，Th17细胞及IL-17在某些情况下增强了肿瘤监控与免疫力。
- 在该病例中，针对IL-17的阻断疗法明显减轻了与免疫过激反应相关的毒性，但同时削弱了抗肿瘤免疫。
结论与临床启示
- 针对IL-17的阻断疗法在缓解免疫毒性方面效果显著。然而，这种干预在一定程度上削弱了Pembrolizumab的抗肿瘤效力，这表明IL-17可能在肿瘤免疫作用中具有重要地位。
- 本研究为具有自身免疫性疾病的癌症患者在免疫检查点治疗中的管理提供了重要的临床参考，即如何权衡免疫毒性和抗肿瘤反应之间的潜在关系。
- 进一步研究IL-17如何在抗肿瘤反应中发挥作用，以及如何优化面向此类患者的治疗策略，显得尤为重要。
意义与价值
本病例首次系统探讨了IL-17阻断在减轻银屑病样皮疹及胃肠道毒性上的疗效与副作用，启发了对免疫治疗相关毒性的深入研究和个体化管理策略的改进。通过该病例，作者明确了治疗自身免疫性毒性所需的细致平衡，同时警示临床医生在使用针对IL-17的疗法时需关注对抗肿瘤免疫力的潜在负向影响。这项工作为未来研究提供了基础，也对免疫疗法患者的临床决策具有直接指导意义。