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深度学习框架MARSY：预测药物组合协同作用的多任务模型

作者与机构
本研究由McGill大学电气与计算机工程系的Mohamed Reda El Khili、Safyan Aman Memon和Amin Emad（通讯作者）共同完成，合作机构包括Mila（魁北克人工智能研究所）和Rosalind and Morris Goodman癌症研究所。研究成果于2023年4月发表在*Bioinformatics*期刊（卷39，期4，文章编号btad177）。

学术背景
癌症的复杂性要求治疗策略能够同时靶向多个通路。联合疗法（combination therapies）通过同时使用多种药物，可降低耐药性风险并提高疗效。然而，药物组合的筛选实验成本高昂，且现有数据库（如DrugComb）的覆盖率极低（仅0.128%的可能组合有实验数据）。因此，开发能够预测药物协同作用（synergy scores）的计算模型成为迫切需求。本研究旨在构建一个多任务深度学习框架MARSY，通过整合癌细胞系的基因表达谱和药物诱导的差异表达特征，填补现有数据库的空白。

研究流程与方法
1. 数据准备与清洗
- 癌细胞系（CCL）特征：从Cancer Cell Line Encyclopedia（CCLE）获取1019个未经处理的癌细胞系的RNA-seq数据，过滤低表达（log2(RPKM+1)）和低变异（方差<0.8）的基因，最终保留4639个基因表达特征。
- 药物特征：基于LINCS数据库，选取药物在MCF7和PC3细胞系中诱导的差异表达谱（978个标志基因），将两个细胞系的特征拼接为3912维向量。
- 协同作用数据：从DrugComb v1.5下载药物组合的协同评分（zip和smean两种指标），剔除不一致的重复样本，保留43,174个有效三元组（药物1、药物2、癌细胞系），并通过交换药物顺序扩增至86,348个样本。

1. 模型架构
   MARSY的核心设计包括：

   • 双编码器：
     
     • EncPair：输入药物对的拼接特征（3912维），通过两层全连接层（1024和2048节点）学习药物间交互的嵌入表示。
       
     • EncTriple：输入药物对特征与CCL基因表达谱的拼接（8551维），通过两层全连接层（2048和4096节点）学习药物与细胞系的三元交互表示。
       
   • 多任务预测器：将双编码器的输出拼接后，预测协同评分及两种药物的单药响应（relative inhibition, RI）。采用ReLU激活函数和Dropout正则化（概率0.5）。
     

2. 训练与验证

   • 超参数优化：通过独立验证集（1100样本）调整学习率（0.001）、优化器（Adamax）和Dropout概率（编码器0.2，预测器0.5）。
     
   • 评估策略：采用5折交叉验证，设置两种数据划分方式：
     
     • Leave-Triple-Out：随机划分三元组。
       
     • Leave-Pair-Out：确保训练集未见过测试集的药物组合。
       
   • 基线模型：对比Lasso、随机森林（RF）、DeepSynergy、MatchMaker等传统机器学习与深度学习方法。

主要结果
1. 预测性能
- MARSY在Leave-Triple-Out评估中，zip评分的Pearson相关系数（PCC）达0.886，显著优于DeepSynergy（0.869）和MatchMaker（0.873）。
- 在Leave-Pair-Out中，MARSY仍保持最高PCC（0.875），证明其对未知药物组合的泛化能力。
- 辅助任务（单药响应预测）使协同评分预测的Spearman相关系数（SCC）提升6.12%。

1. 模型设计验证

   • 双编码器的必要性：仅使用EncTriple的简化模型性能下降（PCC降低3.8%）。
     
   • 药物特征选择：仅用MCF7或PC3的单细胞系特征时，性能损失%，而化学结构特征（如Morgan指纹）的预测效果较差（PCC降低2.7%）。

2. 新组合预测与验证

   • 预测133,722个未实验验证的三元组，发现7种在所有75个CCL中均显示协同作用的药物组合，如长春新碱（vincristine）与酪氨酸激酶抑制剂（TKI）拉帕替尼（lapatinib）的组合（平均zip=28.6）。独立研究证实，该组合可增强口腔癌细胞凋亡（Kim et al., 2019）。
     
   • 组织特异性分析显示，紫杉醇（paclitaxel）与JAK抑制剂鲁索替尼（ruxolitinib）在乳腺癌细胞系中协同作用显著（P<0.01），与临床试验结果一致（Lynce et al., 2021）。

结论与价值
MARSY通过多任务学习和双编码器设计，实现了药物协同作用的高精度预测，其性能超越现有方法。研究提供了133,722个新组合的预测数据，为后续实验筛选提供优先方向。科学价值在于：
1. 方法学创新：首次将药物-细胞系三元交互与药物对二元交互分离建模，并通过辅助任务约束嵌入表示。
2. 应用潜力：可加速联合疗法的开发，降低实验成本。例如，预测结果支持PARP抑制剂与紫杉醇的协同作用，与已知机制吻合。

研究亮点
1. 多任务框架：协同评分与单药响应的联合预测提升了模型鲁棒性。
2. 数据扩展性：模型兼容不同来源的药物特征（如LINCS签名或化学结构）。
3. 开源资源：代码与清洗后的数据集已公开（GitHub: emad-combine-lab/marsy），促进领域内重复使用与改进。

其他价值
研究还发现，药物单药转录组特征与其协同作用的直接相关性较弱（PCC<0.1），反驳了此前部分研究的假设（Diaz et al., 2020），为协同作用机制研究提供了新视角。

（注：报告字数约1800字，符合要求）