摘要

这篇文章题为《Targeting interleukin-17 enhances tumor response to immune checkpoint inhibitors in colorectal cancer》，由Shun Li、Ruisi Na、Xuehan Li、Yanqiao Zhang、Tongsen Zheng等研究人员完成，研究团队主要隶属于哈尔滨医科大学癌症医院及黑龙江省分子肿瘤学重点实验室，文章发表于BBA - Reviews on Cancer，出版于2022年7月，由Elsevier B.V.出版。

这篇综述文章围绕白介素-17（Interleukin-17，IL-17）在结直肠癌（colorectal cancer，CRC）免疫治疗中的作用展开，深入讨论了IL-17信号通路如何调控程序性死亡配体1（Programmed Death-Ligand 1，PD-L1）的表达进而影响肿瘤的免疫逃逸，探讨IL-17作为潜在治疗靶点的重要性，并总结了抗IL-17抗体联合免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICIs）的临床应用价值及前景。

研究背景

近十年来，肿瘤治疗领域经历了从传统化疗、手术、放疗向免疫疗法转变的革命性发展。免疫检查点抑制剂（ICIs），如PD-1/PD-L1抑制剂，在微卫星高度不稳定型（microsatellite instability-high，MSI-H）结直肠癌治疗中取得了显著成果，标志性试验Keynote-177和CheckMate142显示这些药物为MSI-H患者带来了更高的客观响应率和长期效果。然而，在占转移性结直肠癌（metastatic CRC）85%的微卫星稳定型（microsatellite stable，MSS）患者中，ICIs显得疗效甚微，客观响应率仅为5%-10%。

学界发现，由IL-17介导的炎症微环境是免疫治疗失效的重要原因之一。IL-17主要由Th17细胞分泌，与患者的不良预后高度相关，且其可通过上调PD-L1表达，抑制肿瘤免疫治疗的效果。鉴于此，IL-17被认为是通过联合治疗提高MSS型结直肠癌对ICIs敏感性的潜在靶点。

主要观点详解

1. IL-17在结直肠癌中的作用机制

IL-17作为一种促炎性细胞因子，通过与其受体（IL-17RA/IL-17RC）结合，激活下游信号通路，参与了CRC病理过程及免疫逃逸。这些路径包括：

• 上调PD-L1表达：研究表明，IL-17可以通过NF-κB、STAT3、Akt等经典信号通路调控PD-L1的转录和翻译。同时，IL-17还能通过p65/Nrf1/microRNA-15b-5p轴下调miR-15b-5p的表达，导致PD-L1蛋白水平升高，抑制肿瘤内CD8+ T细胞的浸润。
• 免疫抑制微环境的形成：IL-17通过调控趋化因子（如CXCL9/10）及CXCR3受体表达，减少CD8+ T细胞的迁移和活性。此外，IL-17促进骨髓来源抑制性细胞（myeloid-derived suppressor cells，MDSCs）和间充质干细胞（mesenchymal stem cells，MSCs）的积累，进一步加剧免疫抑制环境。
• 致癌信号：IL-17可以通过促进抗凋亡蛋白（如BCL-2，BAX）及血管生成因子（VEGF）的表达，直接推动CRC的进展。

2. MSS型CRC的免疫治疗中的障碍

MSS型CRC被认为是一种免疫“冷”肿瘤，缺乏活跃的T细胞浸润，表现为PD-L1、IFNγ高表达但IL-17亦高表达的“耗竭”状态。数据显示，与MSI-H患者相比，MSS患者的肿瘤组织内存在更多的IL-17+浸润性T细胞和Th17标志基因，这与更低的疾病无进展生存和更差的总生存期显著相关。IL-17被认为是预测ICIs疗效的潜在生物标志物，仅IL-17低表达的MSS肿瘤显示出对抗PD-1治疗的敏感性。

3. 抗IL-17策略与ICIs的联用

针对IL-17的治疗策略显示出与ICIs联用的显著协同效应：

• 动物模型证据：研究表明，在CRC小鼠模型中，抗IL-17抗体与抗PD-1抗体联用相比于单一治疗更显著地抑制肿瘤生长并延长了生存时间。
• 临床试验案例：文中提到HZNB001试验（NCT04298320）是一项I期临床试验，探讨了Shr-1210（PD-1抑制剂）与Ain457（抗IL-17抗体Secukinumab）的联合疗效。一名41岁的晚期MSS CRC患者在多线治疗失败后接受此组合治疗，肝转移病灶缩小了51.8%，且在随后的12周内持续好转，显示了初步的临床潜力。

4. IL-17在其他癌症中的作用

IL-17信号轴与PD-1/PD-L1轴之间的相互作用并不限于CRC，也在多种癌症中显现其作用。例如：

• 在乳腺癌中，阻断IL-17能够显著降低PD-1/PD-L1表达，增强抗肿瘤免疫效应。
• 在肾癌、肺癌和胃癌等模型中，抗IL-17策略均显示了调控免疫微环境的能力，并能进一步提高ICIs的疗效。

文章意义与展望

这篇文章对IL-17在CRC及其他癌症免疫环境中的多方面作用进行了系统综述。其意义在于：

• 科学价值：引入IL-17作为新的联合治疗靶点，阐明了其在ICIs抗性中的关键作用及分子机制。
• 应用价值：抗IL-17联合治疗ICIs的策略有望提升MSS CRC患者的治疗反应率，为无法受益于单一免疫疗法的患者提供新的希望。
• 推动个体化医疗：文章指出，基于IL-17水平及免疫浸润特征的患者分层策略，有助于精准筛选受益于联合疗法的患者。

研究亮点

• 重点发现：IL-17通过多种信号通路调控PD-L1表达，并间接影响肿瘤免疫逃逸。
• 临床突破：首次提出抗IL-17抗体与抗PD-1抗体联合治疗MSS CRC的临床证据。
• 跨癌种适用性：IL-17在多种癌症中均具有调控PD-L1表达的作用，为广泛应用提供了理论基础。

本文对IL-17在CRC及其他癌症中的作用进行了详尽探讨，为ICIs的联合治疗提供了新的方向，也为未来试验的开展奠定了理论与临床基础。研究者建议进一步开展大规模临床试验验证，探索IL-17与其他细胞因子联合封锁的可能性。