类型b：学术综述报告

作者及机构
本文由Nouria Jantz-Naeem（德国马格德堡大学医学分子与临床免疫学研究所）、Romy Böttcher-Loschinski（马格德堡大学医院血液与肿瘤科）等来自德国、美国多所研究机构的学者合作完成，通讯作者为Sascha Kahlfuss和Dimitrios Mougiakakos。论文于2023年2月17日发表于《Frontiers in Oncology》期刊的“Cancer Metabolism”专栏，标题为《TIGIT Signaling and Its Influence on T Cell Metabolism and Immune Cell Function in the Tumor Microenvironment》。

主题与背景
本文是一篇系统性综述，聚焦于T细胞免疫球蛋白和ITIM结构域（TIGIT）信号通路如何通过调控T细胞代谢重编程影响肿瘤微环境（TME）中的抗肿瘤免疫应答。TIGIT作为新兴的免疫检查点分子，与PD-1、CTLA-4等协同抑制T细胞功能，但其代谢调控机制尚不明确。作者整合了近20年的研究，阐明TIGIT通过干扰葡萄糖代谢、缺氧响应、腺苷信号和IDO通路等途径塑造免疫抑制性TME，并探讨其临床转化潜力。

主要观点与论据

1. TIGIT通过抑制T细胞糖酵解削弱抗肿瘤功能
- 机制：TIGIT+ CD8+ T细胞中，糖酵解关键基因（如GLUT1、HK1/2）表达下调，导致葡萄糖摄取和乳酸生成减少（He et al., 2017）。结直肠癌患者中，TIGIT高表达与T细胞增殖和细胞因子分泌缺陷直接相关（Shao et al., 2021）。
- 协同效应：HIV研究显示，TIGIT与PD-1共表达会进一步抑制糖酵解活性，而二甲双胍（促糖酵解药物）联合双阻断可恢复T细胞毒性（Calvet-Mirabent et al., 2022）。
- 理论支持：代谢重编程是T细胞活化的核心特征，而肿瘤细胞通过竞争性消耗葡萄糖（如通过PD-L1/AKT/mTOR通路）加剧T细胞代谢缺陷（Chang et al., 2015）。

2. TIGIT与缺氧诱导因子HIF-1α的协同作用
- 调控网络：缺氧通过HIF-1α上调PD-L1和CD73（Barsoum et al., 2014），而TIGIT与HIF-1α双阻断可抑制肿瘤血管生成（VEGF下调）并促进凋亡（Bax/Bcl-2比例升高）（Fathi et al., 2021）。
- 争议点：TIGIT与HIF-1α的直接互作机制尚未明确，可能涉及共享下游靶基因（如MMP2/9）。

3. TIGIT-腺苷-A2AR轴的免疫抑制效应
- 临床证据：AML模型中，TIGIT与CD39/A2AR共阻断显著增强NK细胞杀伤（Brauneck et al., 2021）；葡萄膜炎患者中，A2AR激活诱导TIGIT+ Treg扩增（Muhammad et al., 2020）。
- 代谢关联：缺氧通过CD73催化ATP生成腺苷，激活A2AR抑制T细胞浸润（Ohta et al., 2006）。

4. TIGIT与IDO1的共表达模式
- 肿瘤适应症：葡萄膜黑色素瘤（UM）和胶质母细胞瘤（GBM）中，IDO1与TIGIT在肿瘤核心区共定位（Stålhammar et al., 2019; Robertson et al., 2022）。
- 机制假说：IDO1降解色氨酸生成的犬尿氨酸可激活TIGIT信号，形成正反馈循环。

5. 化疗诱导的衰老与TIGIT上调
- 实验数据：食管腺癌（OAC）化疗后，衰老肿瘤细胞高表达TIGIT和A2AR（Davern et al., 2022）。
- 代谢异常：衰老T细胞因CD28丢失导致脂代谢紊乱，加剧功能耗竭（Liu et al., 2020）。

临床转化价值
1. 联合治疗策略：Tiragolumab（抗TIGIT单抗）联合PD-1抑制剂已进入III期临床试验（NCT03563716），在非小细胞肺癌中显示协同效应。
2. 生物标志物潜力：滤泡性淋巴瘤中，TIGIT+ TILs高表达提示预后不良（Yang et al., 2020），或可指导ICI疗法分层。
3. 代谢干预靶点：靶向TIGIT-HIF-1α-腺苷轴可能克服PD-L1阴性肿瘤的免疫治疗耐药。

局限性
- TIGIT代谢调控的细胞特异性（如Treg vs. CTL）仍需单细胞测序验证。
- 临床前模型（如小鼠）与人类TME的代谢差异可能影响转化效率。

总结
本文系统论证了TIGIT作为代谢免疫检查点的多重角色，为其与现有疗法（如ICI、化疗）的联合应用提供了理论框架。未来研究需聚焦于TIGIT代谢通路的组织特异性，以及如何通过精准代谢干预逆转T细胞耗竭。