文献综述报告

该文档是一篇综述性文章，发表于《J Am Acad Dermatol》（《Journal of the American Academy of Dermatology》），2020年11月出版，由以下主要作者撰写：Amaris N. Geisler, Gregory S. Phillips, Dulce M. Barrios, Jennifer Wu, Donald Y. M. Leung, Andrea P. Moy, Jeffrey A. Kern 和 Mario E. Lacouture。主要作者所属机构涵盖了美国纽约纪念斯隆凯特琳癌症中心、科罗拉多州国家犹太健康中心等医疗与科研单位。这篇论文的主题是有关“免疫检查点抑制剂引起的皮肤免疫相关不良事件”，其重点探讨了受治疗患者中较为常见的皮肤炎症反应及其诊断和管理。

文章主要观点与内容分析

1. 免疫检查点抑制剂（CPIs）的背景与应用

• 这篇文章首先讨论了免疫检查点抑制剂（checkpoint inhibitors，CPIs）的科学背景及其在肿瘤免疫治疗中的重要地位。CPIs 通过抑制CTLA-4（细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4）和PD-1/PD-L1（程序性死亡受体及其配体）的信号通路，解除T细胞的抑制状态，从而激活患者的免疫系统来清除癌细胞。
• 然而，作者指出CPIs的使用会引发非特异性免疫激活，导致一系列自身免疫和自炎症现象，这些统称为免疫相关不良事件（immune-related adverse events，irAEs）。更重要的是，皮肤免疫相关不良事件（immune-related cutaneous adverse events，irCAEs）不仅是最常见的类型之一，而且也是最早出现的疾病信号。

2. 皮肤免疫相关不良事件（irCAEs）的流行病学和临床表现

• 作者概述了irCAEs的发生率和影响范围：
  • CTLA-4抑制剂治疗中有约44%的患者出现皮肤不良反应，而PD-1/PD-L1抑制剂治疗中的比例为35%。
  • 最常见的irCAEs包括斑丘疹（maculopapular rash），瘙痒（pruritus），银屑病样皮疹（psoriasiform eruptions）和类扁平苔藓样皮疹（lichenoid eruptions）。其中斑丘疹占比较高，通常在治疗开始后的3-6周内出现。
• 除此之外，少见但重要的症状还包括大疱性类天疱疮、白癜风样皮肤脱色、脱发以及极少数患者出现的Steven-Johnson综合征（SJS）及毒性表皮坏死松解症（TEN）。

3. 具体皮肤不良事件类型的特征与治疗

• 斑丘疹（Maculopapular Rash，MPR）

  • 这种症状最常见于CTLA-4抑制剂引起的皮肤不良反应。MPR通常表现为轻度至中度，覆盖面积小于身体总面积的30%（1-2级）。
  • 组织病理学特征包括以CD4 T细胞为主的浅表血管周围浸润，可见嗜酸性粒细胞。
  • 治疗策略包括使用中效或强效局部皮质类固醇（TCS），对于3-4级病例则需要加用全身性皮质类固醇，如泼尼松。

• 类扁平苔藓样皮疹（Lichenoid Eruptions）

  • 这种皮疹多与PD-1/PD-L1抑制剂相关，其发病时间较斑丘疹晚，大约治疗开始6-12周后出现。
  • 症状包括红色或紫色的丘疹，主要影响胸部和背部。
  • 病理特征为密集的表皮下人字形淋巴细胞浸润，治疗以高效TCS为主，严重病例需停止免疫治疗并使用全身性激素治疗。

• 大疱性类天疱疮（Bullous Pemphigoid，BP）

  • 大疱性类天疱疮是更晚期的反应，一般在治疗后的14周后发生，患者先出现瘙痒的无疱期，随后发展为张力性水疱。
  • 病理学检查显示表皮下分离，并伴有大量嗜酸性粒细胞。
  • 轻度BP可通过TCS控制，但中度或重度患者可能需要联合系统性皮质类固醇和利妥昔单抗治疗。

• 白癜风样皮肤脱色（Vitiligo-Like Skin Hypopigmentation/Depigmentation）

  • 白癜风样反应主要出现在恶性黑色素瘤患者中，与肿瘤治疗的良好反应相关。这种形式的皮肤脱色通常与T细胞介导的免疫对正常黑色素细胞的攻击有关。
  • 这一现象不需要特定治疗，但建议患者避免日晒以减少其影响。

• 严重皮肤不良反应（Severe Cutaneous Adverse Reactions，SCARs）

  • 重症如SJS和TEN虽罕见，但在极少数CPI治疗患者中也有报道。
  • 治疗策略包括立即停止免疫治疗、住院管理、全身性激素以及免疫抑制剂如环孢霉素的使用。

4. 管理原则与治疗挑战

• 作者提供了基于症状严重程度的详细治疗指南：
  • 轻度症状可使用外用TCS。
  • 中度症状可能需要联合全身性皮质类固醇并适当暂停CPI治疗。
  • 重度（3-4级）症状则需要停止CPI治疗，并引入生物制剂治疗（如抗IL-17或抗TNF-α药物）。
• 同时，文章强调，某些类型的irCAEs（如类天疱疮）可能在停止免疫治疗后持续几个月，提示了一种持久激活的免疫状态。

5. 文章的意义与价值

这篇论文极具实用性，为皮肤科医生以及肿瘤科医生提供了： - 系统化识别和管理免疫相关皮肤不良事件的方法。 - 理论依据和临床数据支持，帮助临床医生在治疗癌症的同时平衡患者的生活质量和治疗毒性。 此外，文章还揭示了皮肤不良事件与肿瘤治疗效果之间的某种联系，这为预测患者治疗反应和长期生存率提供了可能的参考依据。

6. 进一步研究方向

作者最后指出： - 需要更标准化的毒性监测和报告框架。 - 对于激素耐药性患者的治疗策略需要更多研究，并探索更为精准的个性化“表型指导”疗法。 - 同时，应深入研究CPI驱动的慢性免疫激活现象，以开发更有效的治疗方案。

这篇文献总结了一种新型癌症治疗方法的双刃效应，既提升了肿瘤免疫治疗的科学理解，也为未来更针对性的治疗指引了方向。这对于肿瘤学和皮肤学领域的从业者都具有重要价值。