关于IL-17A在肿瘤发生及治疗中作用机制及其针对性药物的研究进展

文章基本信息

作者团队为来自青岛大学医学院免疫学系、青岛大学医学院急诊医学学院、青岛大学医学院基础医学院特种医学系及临床医学院肝移植科的学者们。主要作者包括Meiying Song, Jie Liang等，通讯作者为Bei Zhang。论文发表在《International Immunopharmacology》期刊2023年第123卷，编号110757，在线发布日期为2023年8月12日。

研究背景与研究主题

研究背景：研究通过阐述炎症与癌症的关联性切入，指出慢性炎症在癌症的发生与发展中起到重要作用。文献中提到全球约20%的癌症病例与慢性炎症或慢性感染有关。此外，白细胞介素IL-17A这一关键炎症性细胞因子在多种肿瘤（如结直肠癌、胃癌、乳腺癌及肺癌等）中表现出高表达，且与肿瘤进展密切相关。与此同时，IL-17A在肿瘤中的具体作用机制复杂多样，因此需要进一步研究。

研究主题：本文聚焦IL-17A在肿瘤免疫机制及治疗中的作用，探讨其具体作用机制及相关药物的研究进展。重点分析IL-17A阻断治疗在多种癌症中的潜力，尤其是在与免疫检查点抑制剂联合使用中的表现。

文章主要内容与各个观点展开

一、炎症与癌症的关系：从IL-17A切入

IL-17A主要由TH17细胞分泌，但CD8+ T细胞、γδ T细胞以及自然杀伤T细胞等也能产生该因子。正常条件下，IL-17A可保护宿主防御，但其过量表达与多种自身免疫疾病（如牛皮癣、狼疮等）及癌症的发生发展相关。

一系列研究表明： 1. IL-17A在多种肿瘤（如前列腺癌、结直肠癌、胃癌、乳腺癌及肝癌）中高表达，其表达水平与肿瘤进展呈正相关。 2. 高水平IL-17A通过促进肿瘤细胞增殖、胆固醇合成、上皮-间质转化（EMT）以及金属蛋白酶（如MMP2，MMP9）表达等过程，促进肿瘤进展并抑制癌细胞自噬与凋亡。

二、IL-17A的细胞信号传导机制及其在免疫系统中的作用

(1) IL-17A与受体互作驱动信号通路：

IL-17A通过与IL-17RA/IL-17RC异二聚体结合，激活多个信号通路，包括NF-κB信号通路、Janus激酶/信号转导与转录激活蛋白（JAK/STAT）通路、PI3K/AKT通路以及MAPK信号通路。这些信号通路启动炎症相关基因的表达，例如TNF-α、IL-6、IL-8以及IL-1β，促进肿瘤周围炎症微环境的形成。

(2) IL-17A对宿主免疫的双向调控：

IL-17A在抗菌、抗真菌中的作用显著。但其过量表达却可能引发慢性炎症、自身免疫疾病及癌症。例如，IL-17A可驱动中性粒细胞、巨噬细胞及髓源性抑制细胞（MDSCs）向肿瘤部位募集，形成促癌性炎症微环境。

三、IL-17A促进肿瘤发生发展的机制详解

(1) 促进肿瘤细胞增殖：

IL-17A通过激活STAT3、ERK及NF-κB信号通路，提升肿瘤细胞增殖速率。例如： - 在HCC中，IL-17A通过降低肝细胞分化调控因子miRNA-122，驱动前肝细胞（LPCs）向肿瘤干细胞（CSCs）转化，进而启动原发性HCC。 - 在乳腺癌中，IL-17A通过STAT3通路，诱导小分子量环素E（LMW-E）表达，导致患者生存率下降。

(2) 抑制肿瘤细胞自噬与凋亡：

IL-17A通过抑制BCL2降解，阻止Beclin1相关自噬机制的启动。同时，IL-17A通过NF-κB信号通路，上调抗凋亡基因PIAS1的表达，抑制肿瘤细胞凋亡。

(3) 招募炎性细胞，形成促癌微环境：

IL-17A驱动中性粒细胞向N2促癌性表型的极化；通过提高髓样抑制细胞在肿瘤位点的聚集，抑制CD8+ T细胞迁移到肿瘤内部。此外，IL-17A通过降低CXCL9/10化学因子水平，进一步限制CTL细胞的侵袭。

(4) 调控代谢与促进血管生成：

IL-17A可促进脂质合成及铜离子摄取。此外，它还能通过激活STAT1/STAT3信号通路，诱导VEGF-A/VEGF-C等因子的表达，加速肿瘤微血管生成及淋巴管形成。

(5) 加速EMT及MMP活性：

IL-17A通过上调Snail、Slug及Twist等转录因子刺激EMT。例如，在肺癌中，IL-17A诱导ZEB1表达，并促进肿瘤细胞侵袭。此外，IL-17A激活NF-κB及PI3K/AKT信号通路，上调MMP2/9表达，增强细胞迁移性。

(6) 上调PD-L1表达，促进免疫逃逸：

IL-17A在HCC、CRC、胃癌等中上调PD-L1的表达，从而削弱CD8+ T细胞的抗癌免疫功能。

四、IL-17A靶向药物研究进展

三种IL-17A抑制剂已获批准使用：Secukinumab、Ixekizumab及Brodalumab。它们通过抑制IL-17A或IL-17RA的活性，阻止下游炎症反应。此外，其他IL-17A相关药物（如CNT0 6785、ABT-122等）也进入了临床试验阶段。

在肿瘤中的应用：

研究表明，IL-17A抑制剂对多种癌症均表现出潜在疗效，特别是在与免疫检查点抑制剂组合应用中： - 肺癌：在KRAS突变肺癌中，联合阻断MEK、PD-L1及IL-17A能够显著降低肿瘤耐药性。 - HCC：Secukinumab与索拉非尼联用改善了晚期HCC的发展。 - CRC：在MSS CRC中，IL-17A被认为是PD-1疗效不佳的原因之一。临床试验表明，Secukinumab与PD-1联合治疗耐受性良好。 - 乳腺癌及前列腺癌：IL-17A抗体能有效阻止癌细胞EMT及侵袭行为。

五、文章意义与未来展望

本文系统总结了IL-17A在肿瘤发生发展过程中的多重机制，强调了IL-17A作为肿瘤治疗潜在靶点的重要性。同时，还提出了多种关于联合免疫疗法及IL-17A靶向药物应用的可能性。

未来研究需进一步明确IL-17A在不同肿瘤微环境中作用的特异性，并通过大规模临床试验验证抗IL-17A药物在肿瘤治疗中的疗效和安全性。此外，优化靶向药物的剂量方案及联合用药策略，也将是进一步工作的重中之重。