关于《Journal of Patient-Reported Outcomes》2021年发表的一项混合方法研究的学术报告
本研究的主要作者是P. K. Møller，其所属机构为丹麦欧登塞大学医院肿瘤科（Department of Oncology, Odense University Hospital）和南丹麦大学临床研究系（Department of Clinical Research, University of Southern Denmark）。合作作者包括来自丹麦哥本哈根大学医院、欧登塞大学医院等机构的研究人员。该研究于2021年发表在开放获取期刊《Journal of Patient-Reported Outcomes》上。
一、 学术背景 本研究属于临床肿瘤学与健康测量科学的交叉领域，具体聚焦于患者报告结局在放射治疗毒性评估中的应用。研究的背景源于放射治疗技术，特别是磁共振引导在线自适应放射治疗（online magnetic resonance-guided radiotherapy, online MRgRT）的快速发展。MR-Linac（磁共振直线加速器）这一新技术能够实现治疗过程中肿瘤及周围组织的实时可视化，从而允许更精准地照射肿瘤并减少对周围健康组织的照射体积，理论上可以降低治疗的急性毒性。然而，传统上对治疗毒性的评估主要依赖于临床医生根据美国国家癌症研究所的不良事件通用术语标准（Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE）进行报告。大量研究表明，医生报告与患者自身感知的症状在发生率和严重程度上常存在差异，医生可能低估患者的症状负担。因此，将患者报告结局（Patient-Reported Outcomes, PRO）纳入新技术的评估体系至关重要，它能提供不可或缺的患者视角。
在MRgRT应用于盆腔肿瘤治疗的背景下，此前仅有少数研究探索了PRO的作用，且这些研究使用的标准化问卷可能存在对盆腔放疗相关症状覆盖不全、评估时间点间隔较长（如治疗结束后6周）等问题，无法细致描绘急性毒性的动态变化轨迹。此外，缺乏一个专门为接受根治性盆腔放疗（包括MRgRT）患者设计的、用于每周监测急性症状性不良事件的PRO条目集。因此，本研究的核心目标是：1）为接受根治性盆腔放疗（包括在线MRgRT）的患者，识别并筛选出适用于自我报告的症状性不良事件条目，构建一个初始的PRO条目集；2）通过一项前瞻性试点研究，评估该条目集的内容效度，确保其能覆盖盆腔放疗（包括在线MRgRT）最常见的急性症状性不良事件。
二、 详细工作流程 本研究采用混合方法设计，分为两个明确的阶段。
第一阶段：初始条目筛选。 此阶段旨在系统性地确定与盆腔根治性放疗相关的常见急性症状性不良事件，并从已验证的条目库中选取对应的问题条目。具体流程如下： 1. 文献回顾与病历审查：首先，研究团队进行了系统的文献综述，检索了截至2019年5月关于盆腔（直肠癌、宫颈癌、膀胱癌和前列腺癌）放疗急性毒性的文献，最终纳入了46篇相关报告。同时，对所在机构自2018年10月首次使用1.5T MR-Linac至2019年5月期间，所有接受在线MRgRT治疗的盆腔肿瘤患者（共18例，均为前列腺癌）的病历进行了审查，提取其中临床医生记录的急性不良事件。此外，还补充了两项已发表的MRgRT临床试验数据。 2. 症状识别与筛选标准：通过上述步骤，共识别出35个急性症状性不良事件。筛选标准为：a) 在文献中报告为所有四种盆腔癌症类型共有的症状；或 b) 在MRgRT病历审查或两项MRgRT临床试验中报告，并且在文献中至少被两种癌症类型报告。依据此标准，最终选出了18个急性症状性不良事件作为核心症状集。 3. 条目映射与选择：针对这18个症状，研究团队从两个国际认可的PRO条目库中选取对应的测量条目：美国国家癌症研究所的患者报告结局版不良事件通用术语标准（PRO-CTCAE）库和欧洲癌症研究与治疗组织（EORTC）条目库。选择这两个库是因为它们均有丹麦语版本，并经过信效度检验。其中，9个症状的条目来自PRO-CTCAE库（如疲劳、食欲减退、放射性皮炎、腹痛、便秘、腹泻、恶心、尿频、排尿困难），其余症状（如直肠疼痛、尿潴留、尿失禁、尿急、夜尿、呕吐、大便失禁、直肠出血、腹胀）因PRO-CTCAE库未包含或EORTC库的措辞更通俗易懂而选自EORTC库。最终，形成了包含24个条目（对应18个症状）的初始盆腔PRO条目集。
第二阶段：前瞻性试点研究（内容效度验证）。 此阶段旨在实际应用初始条目集，验证其是否能全面捕捉目标患者群体在治疗期间经历的症状。 1. 研究对象与样本量：研究在丹麦欧登塞大学医院肿瘤科进行。纳入标准为年龄≥18岁、因原发性盆腔癌症（直肠癌、宫颈癌、膀胱癌或前列腺癌）接受根治性意图的CT引导放疗或在线MRgRT的患者。排除无法提供知情同意或无法用丹麦语完成问卷者。目标样本量设定为40例患者。最终，在2019年10月至2020年6月期间，共纳入40例患者进行分析，其中前列腺癌32例，宫颈癌8例。研究期间无符合条件的直肠癌患者，1例膀胱癌患者因数量过少被排除在分析外。13例前列腺癌患者接受了在线MRgRT。 2. 数据收集方法： * PRO评估：患者通过电子或纸质问卷，每周报告一次症状（回忆期为过去7天），覆盖整个放疗期间（4-8周）及结束后4周。此外，在放疗结束后第8、12、24周进行随访评估。问卷除了包含初始的24个条目外，还设置了5个自由文本问题，供患者报告其他任何症状。 * 临床医生报告：主要研究者从患者的电子健康记录中提取临床医生（医生和放射治疗师）在同一时期（放疗期间及结束后4周内）记录的不良事件。 * 患者访谈：在治疗结束1个月后，对部分患者（14例，11例前列腺癌，3例宫颈癌）进行半结构化访谈，询问他们对问卷条目的清晰度、易答性的看法，以及是否有经历但未在问卷中报告的相关症状，直至数据饱和。 3. 数据分析流程：定量数据分析采用描述性统计，计算每个症状在患者中报告的比例（流行率）。症状被纳入最终条目集的阈值设定为：在试点研究患者中报告率≥20%（参考Sandler等人的方法）。定性访谈数据采用系统文本凝练法进行分析，以补充验证症状的覆盖范围。
三、 主要研究结果 1. 试点研究的患者特征与依从性：患者中位年龄为68岁（范围36-76）。大多数患者（93%）通过电子方式报告PRO，整体依从性高，85%的患者完成了超过80%的每周问卷。 2. 症状报告流行率：在初始选定的18个急性症状性不良事件中，前列腺癌和宫颈癌患者在所有时间点上都报告了全部18种症状。然而，呕吐这一症状在前列腺癌患者中的报告率仅为13%，低于20%的纳入阈值。因此，呕吐被从最终的盆腔通用条目集中剔除。其余17个症状在两组患者中的报告率均超过20%，被保留。 3. 诊断特异性补充条目需求：研究发现，除了通用的17个症状外，不同癌症类型需要补充特定的症状条目。 * 前列腺癌：临床医生报告有19%的患者出现了直肠炎。患者访谈也揭示，患者报告的“腹泻”有时源于直肠炎。因此，建议在前列腺癌患者中使用该条目集时，需增加来自EORTC直肠炎模块（QLQ-PRT20）的一个补充条目（例如，“感觉无法完全排空肠道”）。 * 宫颈癌：患者通过自由文本或访谈报告了阴道出血、阴道疼痛和痔疮等症状，这些症状在通用条目集中未涵盖。此外，对于同时接受化疗的患者，可能需要补充化疗相关症状（如呕吐）的条目。研究还发现，“腹痛”这一通用条目可能无法完全捕捉盆腔特定照射区域的疼痛，部分患者报告了照射部位的特异性疼痛。 4. 访谈验证结果：访谈证实，该条目集涵盖了患者认为与其诊断相关的最重要症状。当被直接问及是否有未包含的症状时，只有少数患者提到了其他症状（如记忆力减退、混乱、膀胱炎、体重变化等），且报告比例均低于20%。 5. 临床医生报告与患者报告的比较：数据再次印证了既往研究结论，即临床医生报告的症状发生率普遍低于患者自我报告。例如，对于“夜尿”、“尿频”、“疲劳”等常见症状，患者报告率远高于临床医生记录率。
四、 研究结论与意义 本研究成功开发并初步验证了一个用于评估接受根治性盆腔放疗（包括新兴的在线MRgRT）患者急性治疗毒性的PRO条目集。该条目集包含17个通用症状条目，能够有效捕捉前列腺癌和宫颈癌患者在接受盆腔放疗期间最常见的急性症状性不良事件。研究结论强调，在实际应用时，需要根据具体的癌症诊断（如前列腺癌、宫颈癌）和治疗方案（如是否联用化疗、近距离放疗）添加诊断特异性的补充条目，以确保评估的全面性。
科学价值与应用价值： * 方法学价值：研究展示了一套系统、严谨的PRO条目筛选与内容效度验证流程，结合了文献证据、临床实践数据和前瞻性患者反馈，为未来开发针对特定治疗和人群的PRO工具提供了范例。 * 临床研究价值：该条目集为未来前瞻性临床试验，特别是评估在线MRgRT等新技术的研究，提供了一个标准化、低负担的PRO测量工具。它有助于更准确、更频繁（每周）地监测急性毒性，弥补传统医生报告和长间隔PRO评估的不足，从而更细致地描绘治疗毒性的动态变化。 * 临床实践潜力：虽然本研究主要着眼于研究用途，但这样一个简短、全面的条目集未来有望整合到临床工作流程中，用于实时监测患者症状，促进医患沟通，并及时进行症状管理干预。 * 推动领域共识：研究响应了国际MR-Linac联盟关于在MRgRT临床试验中使用PRO-CTCAE的建议，并进一步提供了具体、有针对性的症状条目选择，有助于在该新兴领域建立更一致的PRO评估标准。
五、 研究亮点 1. 创新性与针对性：这是首个专门为评估盆腔在线MRgRT急性毒性而开发和测试的PRO条目集研究，填补了该特定技术评估工具的空缺。 2. 严谨的开发流程：采用混合方法研究设计，将系统的文献回顾、真实世界临床数据审计与前瞻性试点研究相结合，确保了条目筛选的科学性和内容效度的可靠性。 3. 以患者为中心与实用性：条目直接来源于患者最常见的症状体验，并采用每周评估的频率，更能真实反映治疗过程中的毒性轨迹。同时，条目选自成熟的、经过验证的国际条目库（PRO-CTCAE和EORTC），保证了测量的科学性和跨文化可比性。 4. 强调诊断特异性：研究不仅提出了一个通用核心条目集，还明确指出了针对不同盆腔癌症类型进行条目补充的必要性，体现了精准医学在PRO应用中的思想。 5. 揭示报告差异：研究结果再次实证了患者报告与临床医生报告之间的差异，凸显了在放疗毒性评估中整合PRO视角的不可或缺性。
六、 其他有价值的内容 研究也指出了自身的局限性，包括：初始病历审查的样本量较小；访谈数据分析相对表层，未来可进一步深入分析患者体验和电子PRO的可用性；试点研究中宫颈癌患者样本量小（仅8例），且未纳入膀胱癌、直肠癌等其他盆腔癌症患者。因此，作者明确指出，未来需要在更广泛的疾病部位和更大样本量中进一步验证该条目集的内容。此外，研究建议在未来的前瞻性研究中，应考虑将患者的PRO反馈用于个体化的症状管理，而不仅仅是研究终点评估。