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本文由Leilei Yang、Songya Li、Liuhui Chen和Yi Zhang共同完成，作者单位包括郑州大学第一附属医院生物治疗中心和口腔科。文章于2023年发表在《Cancer Biology & Medicine》期刊，题为《Emerging roles of plasmacytoid dendritic cell crosstalk in tumor immunity》，是一篇关于浆细胞样树突状细胞（plasmacytoid dendritic cells, pDCs）在肿瘤微环境（tumor microenvironment, TME）中交互作用的系统性综述。

pDCs的生物学特性与功能可塑性
pDCs是一类以分泌I型干扰素（IFN-I）为核心功能的先天免疫细胞，在抗病毒免疫中发挥先锋作用。然而，研究表明pDCs具有显著的可塑性：在肿瘤微环境中，其表型和功能会从免疫激活状态转变为免疫抑制状态。这种转变通过两种机制实现：一是IFN-I分泌能力受损（如TLR9信号通路被TGF-β、PGE2等肿瘤分泌因子抑制）；二是获得性表达免疫检查点分子（如PD-L1、LAG3）。单细胞RNA测序进一步揭示pDCs存在异质性亚群，例如CD2highCD5+CD81+亚群几乎不分泌IFN-I但能强烈诱导Treg形成。这种可塑性使得pDCs在肿瘤中具有双重角色——既可抑制肿瘤（通过TRAIL介导的细胞毒性和IFN-I的直接抗肿瘤作用），也可促进免疫逃逸（通过诱导Treg和抑制T细胞功能）。

pDCs与肿瘤细胞的直接相互作用
肿瘤细胞通过配体-受体直接接触调控pDCs功能：
1. CD317-ILT7轴：肿瘤细胞表面CD317（BST-2）与pDCs的ILT7结合后，通过钙依赖信号抑制IFN-I分泌，该机制在头颈鳞癌中与不良预后相关。
2. LAG3-MHC-II轴：pDCs高表达的LAG3与肿瘤细胞MHC-II结合，抑制IFN-α并促进IL-6分泌，形成免疫抑制微环境。此外，肿瘤分泌的可溶性介质（如HMGB1、TGF-β、Wnt5a）通过RAGE、TLR等受体改变pDCs表型。例如，HMGB1-RAGE相互作用可降低pDCs成熟标志物（CD83、CD86）的表达，而TGF-β通过阻断IRF7核转位抑制IFN-I产生。

pDCs与其他免疫细胞的网络调控
pDCs通过多模式交互影响TME中的免疫应答：
- T细胞：成熟pDCs通过MHC-II和共刺激分子（CD80/CD86）激活T细胞，但肿瘤浸润pDCs高表达PD-L1和ICOS-L，分别抑制CD8+ T细胞功能及促进Treg/Tr1细胞分化。
- NK细胞：活化的pDCs通过CCL3-CCR5轴招募NK细胞，但其表达的PD-L1可通过PD-1抑制NK细胞毒性。
- B细胞：pDCs分泌的IFN-I和IL-6促进B细胞分化为浆细胞，而B细胞反馈增强pDCs的IFN-I分泌，形成正反馈环路。
- ILCs：pDCs通过Fas-FasL途径诱导ILC3凋亡，并抑制ILC2的炎症功能。

肿瘤代谢微环境对pDCs的塑造
TME的缺氧、乳酸和胞外腺苷（eADO）通过以下途径影响pDCs：
1. 缺氧：通过HIF-1α上调CCL19/CCL21-CCR7和SDF-1-CXCR4轴促进pDCs募集；同时抑制E2-2转录因子，阻碍pDCs分化。
2. 乳酸：通过GPR81受体或单羧酸转运体进入pDCs，抑制TLR9触发的糖代谢重编程，减少IFN-I产生。
3. eADO：通过A2AR受体抑制pDCs的IL-12分泌，并促进Treg扩增。

pDCs与微生物的潜在互作
尽管缺乏直接证据，但肿瘤相关病毒（如HPV、EBV）可能通过TLR激活pDCs的IFN-I分泌。例如，HPV阳性肿瘤中pDCs的免疫激活能力显著高于HPV阴性肿瘤。此外，细菌（如金黄色葡萄球菌）可能通过分泌毒素（如LukAB）杀伤pDCs，而肠道菌群可能通过调节pDCs功能影响免疫治疗响应。

临床转化价值
本文提出靶向pDCs交互网络的潜在治疗策略：
1. 阻断免疫抑制轴（如CD317-ILT7、LAG3-MHC-II）；
2. 恢复pDCs的IFN-I分泌能力（如使用HMGB1或TGF-β抑制剂）；
3. 联合微生物调控（如HPV疫苗或益生菌）。单细胞分析显示，肿瘤浸润pDCs较外周血pDCs更多使用免疫抑制性配体-受体对（如LGALS9-HAVCR2），这为精准免疫治疗提供新靶点。

论文意义
该综述系统梳理了pDCs在TME中的多维度交互作用，揭示了其作为“免疫调控枢纽”的双重角色，为开发基于pDCs的联合免疫疗法（如ICB与pDCs重编程联用）提供了理论框架。未来研究需结合单细胞时空组学，进一步解析不同肿瘤类型中pDCs异质性的临床意义。