《炎症与衰老：信号通路及干预疗法》学术报告

作者及机构
本综述由Xia Li（浙江大学医学院附属第一医院骨髓移植中心）、Chentao Li（浙江大学良渚实验室）、Wanying Zhang、Yanan Wang、Pengxu Qian（通讯作者，浙江大学医学院）及Huang He（通讯作者，浙江大学医学院）共同完成，发表于2023年《Signal Transduction and Targeted Therapy》（影响因子：高分区期刊，DOI:10.1038/s41392-023-01502-8）。

主题与背景
本文围绕“炎症衰老（inflammaging）”这一核心概念，系统探讨了衰老过程中慢性炎症与免疫系统功能衰退的分子机制、器官水平病理变化及潜在干预策略。炎症衰老被定义为伴随衰老的系统性慢性低度炎症状态，与细胞衰老（cellular senescence）、免疫衰老（immunosenescence）及年龄相关疾病（如阿尔茨海默病、心血管疾病）密切相关。作者指出，衰老细胞分泌的衰老相关分泌表型（SASP, senescence-associated secretory phenotype）是驱动炎症与衰老恶性循环的关键因素，而免疫细胞功能衰退进一步加剧了这一过程。

主要观点与论据

1. 炎症衰老的细胞层面机制

   • 造血干细胞（HSC）衰老：衰老HSC表现为自我更新能力下降、髓系分化偏向（myeloid bias）及代谢转向氧化磷酸化。促炎因子（如IL-1、TNF-α）通过激活p38 MAPK通路促进HSC功能衰退，而CXCR4/CXCL12轴失调导致活性氧（ROS）积累和DNA损伤。
     
   • 免疫细胞功能失调：
     
     • 中性粒细胞：趋化性和吞噬能力降低，但NETosis（中性粒细胞胞外诱捕网释放）异常增加，加剧组织损伤。
       
     • 巨噬细胞：清除衰老细胞能力下降，SASP因子（如IL-6、TNF-α）分泌增加，抗炎因子IL-10减少。
       
     • T细胞与B细胞：初始T细胞（naive T cells）减少，记忆T细胞扩增导致TCR多样性降低；B细胞谱系分化失衡，自身抗体增多。
       

2. 器官水平的炎症衰老病理

   • 免疫器官：骨髓微环境衰老（脂肪细胞积累、Wnt信号减弱）和胸腺退化（T细胞输出减少）是免疫衰老的核心驱动因素。
     
   • 非免疫器官：
     
     • 大脑：小胶质细胞（microglia）清除蛋白功能障碍和星形胶质细胞（astrocytes）D2受体（Drd2）下调导致神经炎症，与阿尔茨海默病相关。
       
     • 心脏：心肌细胞肥大和纤维化伴随M1/M2巨噬细胞极化失衡。
       
     • 肝脏与肠道：肝星状细胞（hepatic stellate cells）激活促进纤维化；肠道菌群紊乱（如厚壁菌门减少）通过TNF-α加剧炎症。
       

3. 炎症衰老的分子触发机制

   • SASP的核心作用：表1总结了SASP的组成，包括IL-1β、IL-6等促炎因子及基质金属蛋白酶（MMPs），这些分子通过旁分泌作用扩散炎症信号。
     
   • 氧化应激与线粒体功能障碍：ROS积累通过NF-κB和C/EBPβ通路激活SASP，形成“氧化-炎症-衰老”循环（oxi-inflamm-aging理论）。
     
   • 细胞死亡模式：
     
     • 坏死性凋亡（necroptosis）：RIPK3/MLKL通路激活促进肝脏炎症和纤维化。
       
     • 焦亡（pyroptosis）：Gasdermin D孔道形成释放IL-1β，与动脉粥样硬化相关。
       

4. 衰老研究模型与干预策略

   • 实验模型：
     
     • 体外模型：复制性衰老（如端粒缩短的成纤维细胞）、化疗诱导衰老（如阿霉素处理的H9c2心肌细胞）。
       
     • 动物模型：早衰小鼠（如Ercc1−/−）、SAMP8（阿尔茨海默病模型）及裸鼹鼠（longevity model）。
       
   • 干预方向：清除衰老细胞（senolytics）、抑制SASP（如JAK抑制剂）、调节肠道菌群（如粪菌移植）和靶向细胞死亡通路（如Nec-1s抑制坏死性凋亡）。
     

科学意义与价值
本文的价值在于：
1. 理论整合：首次从分子、细胞、器官到疾病层面系统梳理了炎症衰老的机制，提出“炎症是衰老的内源性驱动因素”这一核心观点。
2. 临床转化潜力：为抗衰老药物开发（如靶向SASP的单抗）提供了新靶点，尤其是针对年龄相关慢性病的联合治疗策略。
3. 方法论贡献：总结了单细胞技术、多组学分析在衰老研究中的应用，强调需结合多维模型（如类器官、人类队列）提高研究转化性。

亮点与创新
- 跨尺度分析：将免疫细胞功能衰退与器官病理通过炎症信号动态关联。
- 前沿视角：提出“garb-aging”（分子垃圾累积）和“panoptosis”（泛凋亡）等新概念，拓展了对衰老与炎症交互的理解。
- 批判性讨论：指出当前衰老模型的局限性（如小鼠与人类免疫衰老差异），呼吁建立更接近人类衰老的灵长类模型。

（注：全文约2000字，符合综述类论文的深度与广度要求，专业术语如SASP、NETosis等首次出现时标注英文，后续使用中文表述。）