氧化应激的历史与当代发展：概念与关键进展

本文由Helmut Sies撰写，作者来自德国杜塞尔多夫海因里希-海涅大学的生物化学与分子生物学研究所（Institute of Biochemistry and Molecular Biology I）及莱布尼茨环境医学研究所（Leibniz Research Institute for Environmental Medicine）。文章发表于《Current Opinion in Toxicology》期刊，2018年1月接收，DOI编号10.1016/j.cotox.2018.01.002。

主题与背景

本文是一篇综述性论文，系统梳理了“氧化应激”（oxidative stress）概念的历史演变及其在当代生物学与医学中的发展。氧化应激作为氧化还原（redox）领域的核心概念，最初由Sies于1985年提出，定义为“氧化剂与抗氧化剂失衡，倾向于氧化剂优势，导致氧化还原信号调控紊乱和/或分子损伤”。过去30年间，这一概念从化学毒理学扩展到疾病机制研究，并进一步深入到生理性氧化还原信号调控领域。

主要观点与论据

1. 氧化应激的双重性：生理性（eustress）与病理性（distress）

• 生理性氧化应激（oxidative eustress）：低水平活性氧（如H₂O₂、超氧阴离子自由基）参与细胞信号传导，调控转录因子（如Nrf2、NF-κB），维持代谢平衡。例如，线粒体产生的H₂O₂通过激活抗氧化酶基因（如谷胱甘肽过氧化物酶）实现适应性反应。
  
• 病理性氧化应激（oxidative distress）：高强度氧化压力导致生物分子（如脂质、蛋白质、DNA）损伤，与衰老、癌症、神经退行性疾病相关。支持证据包括：
  
  • 外源性暴露（如吸烟、空气污染）直接增加氧化负荷；
    
  • 内源性来源（如NADPH氧化酶、细胞色素P450）的异常激活可引发炎症反应（引用文献[44][45]）。
    

2. 氧化应激的分子机制与调控网络

• 氧化还原信号的核心分子：除H₂O₂外，一氧化氮（NO）、硫化氢（H₂S）及过氧亚硝酸盐（peroxynitrite）等均参与特定通路。例如，NO通过调节血管舒张与免疫反应影响氧化还原平衡（文献[31]）。
  
• 应激响应系统：
  
  • Nrf2/Keap1通路：感知氧化压力后，Nrf2易位至细胞核，激活抗氧化反应元件（ARE）相关基因（文献[33][35]）；
    
  • NF-κB/IκB通路：调控炎症与免疫反应，其激活与慢性疾病密切相关（文献[34]）。
    

3. 氧化应激的来源分类

• 内源性来源：线粒体电子传递链漏出的超氧阴离子（文献[40]）、NADPH氧化酶（NOX家族）产生的活性氧（文献[44]）等。
  
• 外源性暴露（exposome）：环境污染物、辐射、饮食等通过表观遗传修饰（如端粒缩短、代谢记忆）长期影响氧化还原状态（文献[46][49][50]）。
  

4. 氧化应激与疾病关联

• 衰老理论：氧化损伤积累与线粒体功能衰退（mitohormesis理论）可能延长寿命（文献[38][52]）。
  
• 疾病网络（diseasome）：氧化应激与代谢综合征、心血管疾病等存在多靶点关联（文献[54]）。
  

5. 当前挑战与未来方向

• 方法学局限：需开发时空分辨的氧化还原成像技术（如荧光蛋白传感器，文献[64]）以精准量化局部氧化状态。
  
• 临床转化争议：部分研究过度简化氧化应激与疾病的因果关系，未来需聚焦特异性通路（如“活性分子相互作用组”，文献[66]）。
  

论文的价值与意义

本文的意义在于：
1. 概念整合：明确区分生理性与病理性氧化应激，为氧化还原医学提供理论框架；
2. 跨学科桥梁：连接基础研究（如氧化还原信号）与临床应用（如抗氧化治疗策略）；
3. 批判性视角：指出当前研究的局限性，呼吁更精细的实验设计与数据分析方法。

亮点总结

• 理论创新：提出“氧化还原代码（redox code）”原则（文献[28]），系统阐释氧化还原调控的层级性；
  
• 临床相关性：探讨氧化应激生物标志物（如H₂O₂稳态）在个性化医疗中的潜力（文献[55]）；
  
• 历史纵览：从20世纪早期自由基化学到当代分子医学，完整梳理学科发展脉络。
  

本文不仅是对氧化应激领域的系统性总结，更为未来研究提供了方法论与哲学层面的指导。