基于动态对比增强MRI的Vision Transformer模型在乳腺癌HER2表达分类中的应用及模型可解释性探索

作者及机构
本研究由Xu Zhang、Yi-Yuan Shen、Guan-Hua Su等共同完成，主要作者来自复旦大学附属肿瘤医院放射科、乳腺外科及复旦大学智能医学研究院。研究成果发表于《Advanced Science》期刊（2025年发表）。

学术背景

研究领域：本研究属于医学影像人工智能交叉领域，聚焦乳腺癌分子分型的无创预测。
研究动机：人类表皮生长因子受体2（HER2）表达状态是乳腺癌治疗决策的关键指标。随着新型抗体偶联药物（ADCs）的临床应用，HER2低表达（IHC 1+或2+/ISH-）患者成为潜在获益群体，但传统病理检测存在侵入性、采样偏差等问题。因此，开发基于影像的非侵入性HER2分类工具具有重要临床意义。
科学问题：如何利用动态对比增强MRI（DCE-MRI）结合深度学习技术，实现HER2-zero、-low、-positive的精准分类，并揭示模型决策的生物学基础。

研究流程与方法

1. 数据收集与预处理
- 队列设计：纳入3个独立回顾性队列（FUSCC队列708例、GFPH队列80例、FHCMU队列101例），患者均经病理确诊HER2状态（IHC/ISH）。
- 影像采集：使用多中心DCE-MRI数据，早期增强期图像通过3D Slicer软件手动勾画肿瘤ROI（感兴趣区域），由经验丰富的放射科医师完成，组内/组间ICC（组内相关系数）>0.8，确保分割可重复性。

2. 模型开发与训练
- 任务设计：
- 任务1：区分HER2-zero与HER2-low/positive（AUC：训练集0.85，外部验证集0.71-0.73）。
- 任务2：区分HER2-low与HER2-positive（AUC：训练集0.95，外部验证集0.79-0.86）。
- 算法架构：采用Vision Transformer（ViT）模型（ViT_tiny架构），基于自注意力机制捕捉图像全局特征，预训练权重来自ImageNet。
- 创新点：首次将ViT应用于HER2状态分类，并通过注意力图可视化模型关注区域。

3. 生物学可解释性分析
- 转录组学关联：对367例匹配RNA-seq数据进行分析，发现HER2-low与-positive组差异表达基因（DEGs）1173个，包括ERBB2、GRB7等HER2通路基因。
- 功能富集：GO/KEGG分析显示免疫相关通路（如细胞因子-受体相互作用、抗原提呈）显著富集，提示HER2-low肿瘤具有独特免疫微环境特征。
- PPI网络：筛选出CTLA4、CD8A等10个枢纽基因，与T细胞激活相关。

4. 预后价值评估
- 生存分析：模型预测的高风险组（cutoff=0.5）总生存期（OS）显著更差（HR=2.52, p=0.007），且独立于传统临床病理因素。

主要结果

1. 分类性能：

   • 在区分HER2-low/positive与HER2-zero时，模型在外部测试集的AUC达0.71-0.73，特异性为0.19-0.70，灵敏度为0.64-0.89。
     
   • 区分HER2-low与-positive的AUC更高（0.79-0.86），但灵敏度较低（0.53-0.63），可能与两类生物学相似性有关。
     

2. 注意力图分析：

   • HER2-low肿瘤的激活区域更广泛，反映其异质性；而HER2-positive肿瘤的注意力更集中，与ERBB2基因高表达一致。
     

3. 生物学机制：

   • HER2-positive组上调基因（如S100A9）与代谢重编程相关，而HER2-low组免疫通路活跃，提示ADCs疗效差异的潜在机制。
     

结论与价值

科学意义：
- 首次将ViT模型与DCE-MRI结合，为HER2状态分类提供了高鲁棒性的无创工具。
- 通过转录组学揭示了模型决策的免疫生物学基础， bridging影像特征与分子机制。

临床应用：
- 可作为“虚拟活检”辅助病理检测，减少侵入性操作。
- 预测评分对OS的独立预后价值，有助于风险分层和治疗优化。

研究亮点

1. 方法创新：突破传统放射组学依赖手工特征的局限，利用ViT实现端到端的影像特征学习。
   
2. 跨中心验证：在3个独立队列中验证模型泛化能力，AUC稳定性优于既往研究。
   
3. 多组学整合：首次将影像-基因关联分析用于解释HER2分类模型，提供生物学可解释性。
   

局限性：
- 依赖单序列DCE-MRI，未来可融合多参数MRI提升性能。
- 回顾性设计需前瞻性研究进一步验证。

展望：该模型有望指导HER2靶向治疗（如ADCs）的精准应用，推动乳腺癌个体化诊疗。代码已开源（GitHub: dl-vit-her2），促进学术合作与临床转化。