TCR-T细胞免疫疗法在肝细胞癌治疗中的进展、挑战与前景
作者及发表信息
本文由Wanting Zeng、Wei Zhu、Guosheng Yuan、Jinzhang Chen、Zhanhui Wang、Jinlin Hou及通讯作者De-Ke Jiang共同完成，作者单位包括南方医科大学南方医院感染性疾病与肝病科、国家器官衰竭重点实验室等机构。论文于2025年发表在期刊 Cancer Immunology, Immunotherapy 上，题为《TCR-Based Cellular Immunotherapy for Hepatocellular Carcinoma: Advances, Challenges, and Prospects》。
主题与背景
肝细胞癌（HCC）是全球第六大高发恶性肿瘤，死亡率居第三位，其中亚洲病例占70.1%，中国患者80%与乙型肝炎病毒（HBV）感染相关。尽管现有一线治疗（如手术切除、肝移植、局部消融和系统疗法）可延长生存期，但复发率高（术后5年复发率达76.5%-87.09%）、晚期患者疗效有限。近年来，基于T细胞受体（TCR）的过继性细胞疗法（ACTs）因其靶向性强、可逆转免疫耗竭的特点，成为HCC治疗的新希望。本文综述了TCR-T疗法的研究进展，按靶向抗原类型分类总结现有成果，并探讨其临床转化面临的挑战与未来方向。
主要观点与论据
1. TCR-T疗法的理论基础与比较优势
TCR-T通过基因工程改造T细胞，使其表达特异性TCR，识别MHC分子呈递的肿瘤抗原肽。与CAR-T相比，TCR-T可靶向细胞内抗原（占蛋白质组的88%），且依赖天然TCR信号通路，避免了CAR-T因过度激活导致的细胞因子释放综合征（CRS）。例如，针对HBV相关HCC的TCR-T疗法通过识别病毒抗原（如HBsAg）或肿瘤突变抗原（如KRAS G12V），在临床前模型中显示显著抗肿瘤效果（如完全消除小鼠移植瘤）。
2. 靶向不同抗原的TCR-T研究进展
- 病毒抗原：HBV相关抗原（如HBs183、HBeAg）是主要靶点。Gehring等通过慢病毒转导构建的HBs183特异性TCR-T可识别HBV整合DNA的肿瘤细胞，临床研究（NCT03899415）显示其使10例术后患者HBV DNA水平稳定，中位生存期达33.1个月。
- 肿瘤相关抗原（TAAs）：甲胎蛋白（AFP）和磷脂酰肌醇蛋白聚糖-3（GPC3）是热门靶点。AFP158特异性TCR-T在小鼠模型中诱导肿瘤细胞铁死亡，但临床试验（NCT03132792）因脱靶毒性暂停，提示需优化TCR筛选平台。
- 肿瘤特异性抗原（TSAs）：如KRAS突变体（G12V/D）的TCR-T通过晶体结构验证高亲和力，可减少小鼠模型肿瘤体积。然而，这类突变个体差异大，需开发通用型TCR库。
3. 当前挑战与解决方案
- HLA限制性：现有TCR-T多基于HLA-A*02:01，而东亚人群高频等位基因为HLA-A*11:01和A*24:02。需建立区域性抗原库或开发多HLA限制性TCR。
- 抗原异质性：个性化新抗原筛选成本高，而共享突变（如TP53 R175H）的TCR-T在乳腺癌中已显示疗效，但在HCC中尚未验证。
- T细胞分化与归巢：黏膜相关恒定T细胞（MAIT）因天然肝脏趋向性，改造后比传统CD8+ T细胞具有更强肿瘤浸润能力。
4. 联合治疗策略的探索
- 免疫检查点抑制剂（ICIs）：PD-1阻断可逆转TCR-T耗竭，但临床组合试验（NCT03970382）因严重不良事件暂停，需平衡疗效与安全性。
- 小分子药物：三氧化二砷（ATO）通过诱导铁死亡增强TCR-T疗效。
- 肿瘤疫苗：GPC3肽疫苗可激活内源性T细胞，但客观缓解率不足10%，需优化给药时序。
5. 临床转化瓶颈
TCR-T制备流程复杂，涉及肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）分离或外周血单核细胞（PBMCs）扩增、TCR测序与配对、慢病毒转导等步骤，成本高昂且效率低（如TCR表达率仅约20%）。此外，移植后患者使用免疫抑制剂（如他克莫司）可能抑制TCR-T功能，需开发耐药型工程细胞。
意义与价值
本文系统梳理了TCR-T疗法在HCC中的研究全景，首次按抗原类型分类总结临床前与临床试验数据，为靶点选择提供路线图。文章指出，尽管存在HLA限制性、抗原异质性等挑战，但通过优化TCR亲和力、开发联合策略及降低成本，TCR-T有望成为HCC（尤其是HBV相关亚型）的变革性疗法。
亮点
- 全面性：涵盖病毒抗原、TSAs、TAAs和癌症-睾丸抗原（CGAs）四大类靶点，整合26项临床研究数据。
- 创新方向：提出“区域性TCR库”和“耐药型TCR-T”等解决方案。
- 临床转化洞察：强调需在早期HCC或移植后辅助治疗中探索TCR-T价值，而非仅限晚期患者。
其他有价值内容
论文附带的补充材料（Supplementary Table 1）详细对比了HCC一线疗法的疗效数据，如atezolizumab联合贝伐珠单抗的中位生存期优于索拉非尼（19.2 vs. 13.4个月），为TCR-T的定位提供循证依据。