本文发表于 *Frontiers in Endocrinology*，题为“Update on Fundamental Mechanisms of Thyroid Cancer”，由Alessandro Prete、Patricia Borges de Souza、Simona Censi、Marina Muzza、Nicole Nucci和Marialuisa Sponziello共同撰写，作者分别来自意大利比萨大学、费拉拉大学、帕多瓦大学、米兰IRCCS Istituto Auxologico Italiano、佩鲁贾大学和罗马Sapienza大学。该文于2020年3月13日发表，是一篇关于甲状腺癌分子机制的综述。

文章首先指出，过去四十年中甲状腺癌的发病率在全球范围内持续上升。甲状腺癌主要分为分化型（乳头状甲状腺癌和滤泡状甲状腺癌）、未分化型（低分化甲状腺癌和间变性甲状腺癌）以及起源于滤泡旁C细胞的甲状腺髓样癌。文章的核心目标是综述与不同类型甲状腺癌发病机制相关的分子机制及其临床意义，并探讨免疫微环境、分子诊断和液体活检等新兴领域的研究进展。

文章详细阐述了甲状腺癌的两条核心信号通路，即丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路和磷脂酰肌醇-3激酶（PI3K）/AKT通路。MAPK通路的异常激活被认为是乳头状甲状腺癌发生的关键，主要涉及BRAF和RAS基因点突变以及RET/PTC和NTRK基因重排。PI3K/AKT通路的激活则主要与滤泡状甲状腺癌的发生有关，可由RAS、PIK3CA和AKT1的激活突变以及PTEN的失活驱动。此外，Wnt/β-catenin通路激活、TP53失活突变以及TERT启动子突变在低分化和间变性甲状腺癌中更为常见，提示这些改变与肿瘤去分化和侵袭性进展密切相关。RET基因突变在甲状腺髓样癌中占据核心地位，既可表现为散发性，也可作为多发性内分泌腺瘤病2A型和2B型的胚系突变出现。

文章对不同类型甲状腺癌的分子特征分别进行了系统梳理。在乳头状甲状腺癌中，BRAFV600E突变在经典型和高细胞型中更为多见，与MAPK信号增强和淋巴结转移、复发风险升高相关；而RAS突变则主要见于滤泡亚型乳头状癌和具有乳头样核特征的非浸润性滤泡性甲状腺肿瘤（NIFTP），其分子谱更接近滤泡状肿瘤。根据TCGA的研究，乳头状甲状腺癌可被分为BRAF样和RAS样两种分子亚型，二者对应不同的临床风险谱。RET/PTC重排虽然总体发生率较低，但在辐射相关病例中具有特殊意义。滤泡状甲状腺癌中最常见的分子改变是RAS突变和PAX8-PPARγ融合基因，TERT启动子突变则与预后不良相关。值得注意的是，总突变负荷被认为可以作为独立的预后因素，突变数量越多，预后越差。低分化甲状腺癌的分子谱介于分化型和未分化型之间，BRAF和RAS突变保持互斥，TERT启动子突变的出现与远处转移和死亡风险增加密切相关。间变性甲状腺癌则表现出高度的基因组不稳定性，TP53突变和TERT启动子突变的发生率显著升高，同时伴有SWI/SNF染色质重塑复合物基因、细胞周期调控基因以及PI3K通路相关基因的突变。

在甲状腺髓样癌部分，文章指出几乎所有家族性病例均携带RET胚系突变，而散发性病例中RET突变约占55.8%，RAS突变约占24.3%。不同的RET突变位点与MEN2A、MEN2B及家族性甲状腺髓样癌的表型密切相关。研究表明，RET突变阳性的散发性甲状腺髓样癌患者生存期短于RAS突变阳性者，变异等位基因频率亦可作为额外的预后标志物。

文章进一步讨论了甲状腺癌的免疫微环境。基于TCGA数据，大多数乳头状甲状腺癌被归类为免疫炎症型，表现为T辅助17细胞、肿瘤相关巨噬细胞和髓系来源抑制细胞的富集。通过免疫评分方法，可将甲状腺癌分为“热肿瘤”、“改变-排斥型”、“改变-免疫抑制型”和“冷肿瘤”四种表型。低分化甲状腺癌与乳头状癌更接近“改变-排斥型”和“冷肿瘤”，而间变性甲状腺癌则多表现为“热肿瘤”和“改变-免疫抑制型”，并高表达PD-L1、PD-L2、PD-1、LAG-3、TIM-3等免疫检查点分子，提示免疫逃逸在间变性甲状腺癌进展中发挥重要作用，也为其免疫治疗提供了理论依据。

在临床转化方面，文章总结了分子检测在甲状腺结节术前诊断中的应用。Afirma基因表达分类器和ThyroSeq基因组分类器可显著提高细胞学不确定结节的诊断准确性，减少不必要的手术。液体活检作为非侵入性诊断工具在甲状腺癌中的应用仍处于起步阶段。循环肿瘤DNA在分化型甲状腺癌中检出率较低，但在间变性甲状腺癌和甲状腺髓样癌中具有更高的检测价值，可用于指导治疗选择和监测疾病。循环miRNA则因其在体液中的高稳定性和组织特异性而显示出作为诊断和预后生物标志物的潜力。研究显示，miR-221-3p、miR-222-3p和miR-146b-5p在乳头状甲状腺癌患者中显著升高，且术后水平下降，部分miRNA还可预测临床反应。然而，循环生物标志物的临床应用仍需标准化方法和前瞻性验证。

这篇综述的重要价值在于，它系统整合了近年来甲状腺癌分子分型、信号通路、免疫微环境及液体活检等领域的最新进展，强调了分子标志物在诊断、风险分层和治疗靶点选择中的潜在作用。文章指出，尽管乳头状甲状腺癌基因组相对稳定、总体预后良好，但仍有部分患者会出现复发或去分化进展，因此需要进一步研究以早期识别高危人群。对于滤泡状甲状腺癌，遗传学分析可作为组织病理学分类的补充，以提高预后判断的准确性。对于低分化和间变性甲状腺癌，分子异质性较高，其中BRAF阳性间变性癌可能起源于乳头状癌，RAS阳性者可能来自滤泡状癌，而携带CDKN2A/CDKN2B等细胞周期调控基因突变的混合型则缺乏明确的前驱病变，这种分型对理解肿瘤演化路径和设计靶向治疗策略具有重要意义。文章最后强调，尽管分子表征取得了显著进展，但要将这些知识有效转化为临床实践，仍需在诊断、预后评估和治疗监测方面开展更多工作。