文档学术报告

本篇文章由 Alexandria M. Brown, Wylie Masterson, Jonathan Lo, Anisha B. Patel 等研究者共同撰写，作者分别隶属于 Baylor College of Medicine、McGovern Medical School（University of Texas Health Science Center at Houston）以及 MD Anderson Cancer Center。本论文发表于 American Contact Dermatitis Society 发行的期刊《Dermatitis》，研究方向主要集中在免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors, CPIs）导致的免疫相关皮肤不良反应（immune-related cutaneous adverse events, irCAEs）及其系统性治疗方法上。

背景介绍

免疫检查点抑制剂（CPIs）是一种相对较新的免疫疗法，彻底改变了癌症患者的治疗方式。然而，CPIs 在通过调动宿主体内免疫响应产生抗肿瘤效应的同时，也容易引发多种免疫相关的不良反应（immune-related adverse events, irAEs），包括皮肤毒性反应（cutanous adverse events）。研究显示，约 34%-45% 的患者在接受 PD-1/PD-L1 或 CTLA-4 抑制剂治疗后会出现皮肤不良反应，其中 1%-3% 为三级或四级严重反应。

当前用于治疗 irCAEs 的指南主要推荐使用糖皮质激素（corticosteroids）或停止使用 CPIs。然而，由于高剂量糖皮质激素可能导致全身免疫抑制，进而损害免疫疗法的抗肿瘤疗效，研究者正在探索非糖皮质激素的新型替代治疗方案，如免疫调节剂（immunomodulatory therapies）和生物制剂（biologic therapies）。本文的目的在于，系统性审查近年来与 irCAEs 系统治疗相关的文献，详细总结抗糖皮质激素治疗无效时的替代方案。

文献综述的主要观点

1. irCAEs 的临床特征和发生率

irCAEs 通常是 CPIs 所引发的最早期和最常见的不良反应，发生率在不同种类的抑制剂中表现出差异。具体来说：

• CTLA-4 抑制剂引发 irCAEs 的比例最高（约 45%）。
• PD-1/PD-L1 抑制剂的皮肤毒性发生率为 34%。

常见的皮肤不良反应类型包括瘙痒、麻疹样皮疹、银屑病样皮炎、类苔藓样反应以及类似白癜风的色素脱失。尽管其中大部分属于轻度反应，但严重病例（3-4 级）会显著影响患者生活质量，并限制 CPIs 的用药剂量或长期应用。此外，高剂量糖皮质激素的早期应用可能会影响肿瘤治疗效果，这引发了广泛的学术争议。

2. 当前糖皮质激素治疗的局限性

虽然当前指南推荐以糖皮质激素为首选药物，但该方法存在以下问题：

• 对抗疗效的潜在负面影响： 早期应用糖皮质激素可能削弱免疫疗法的抗肿瘤作用，但现有研究对此结论存在分歧。
• 部分病例的无效性： 对糖皮质激素无反应的患者比例不容忽视，特别是在三级和四级毒性反应中。
• 长期副作用： 糖皮质激素可能导致诸如感染风险升高、代谢紊乱等问题，进一步影响患者的整体治疗效果。

因此，亟需针对糖皮质激素无效或需要避免长期用药的患者开发新型治疗手段。

3. 非糖皮质激素的治疗方案

通过回顾 2010 至 2020 年发表的 45 篇研究文献，研究者总结了 185 例 irCAEs 的治疗数据，其中包括以下几种常见皮肤反应：

• 水疱性类天疱疮（bullous pemphigoid-like eruption）：55 例
• 银屑病/银屑病样皮炎（psoriasis/psoriasiform dermatitis）：41 例
• 麻疹样丘疹性皮疹（maculopapular rash）：31 例

研究成果表明，以下非糖皮质激素疗法被广泛应用且表现出较高的疗效：

1. 抗生素类：
   
   • 四环素（Tetracycline）和烟酰胺（Niacinamide）联合治疗对水疱性天疱疮样病变的有效率达 94.7%（18/19 例）。
2. 生物制剂：
   
   • Omalizumab（一种抗 IgE 单抗）：对水疱病变的治疗成功率为 100%（7/7 例）。
   • Rituximab（抗 CD20 抗体）：对水疱病变的治疗成功率同样为 100%（10/10 例）。
   • Secukinumab 和 Methotrexate 在银屑病性皮炎中的治疗中表现出较高疗效。
3. 免疫调节剂：
   
   • Hydroxychloroquine：成功治疗了白细胞碎裂性血管炎和狼疮样反应病例。
   • Aprepitant：作为抗瘙痒药物，成功管理麻疹样皮疹病例。
     
4. 抗瘙痒剂及新型用药：
   
   • 静脉注射免疫球蛋白（IVIG）结合糖皮质激素常用于重症病例（如重型多形性红斑和皮肤剥脱性坏死）。

4. 非糖皮质激素方案的潜在优势

综合总结这些治疗策略，其主要特点包括：

• 提供了针对性更强的免疫调节作用，避免了糖皮质激素造成的全身性免疫抑制。
• 对于重症患者，能有效降低皮肤毒性的严重程度并最大限度减少 CPIs 停药。
• 某些免疫调节或生物制剂药物，如 Methotrexate，还具有抗癌辅助效果。

然而，部分生物制剂（例：TNF-α 抑制剂）可能增加相关疾病的风险（如白血病）。目前缺乏大规模的前瞻性研究数据，需谨慎选择。

5. 未来研究方向和意义

作者呼吁加大对新型非糖皮质激素疗法的研究力度，包括：

• 生物制剂的风险评估： 特别是 TNF-α 抑制剂、IL-17 抑制剂等潜在的长期风险和肿瘤效用的负面影响。
• 机制研究： 对如 Omalizumab、Secukinumab 等生物药物的具体作用靶点及其对肿瘤微环境的综合影响进行深入分析。
• 前瞻性临床试验： 开展多中心、多病例的大规模研究，以明确各类非糖皮质激素疗法的有效性、安全性及其适用人群。

本文的意义与价值

本文系统性总结了近年来 irCAEs 的非糖皮质激素治疗方法，提供了详细的病例数据和疗效分析。研究不仅为临床医生应对糖皮质激素无效患者提供了多样化的方案，还强调了新型靶向疗法的潜在重要性。此外，文章对安全性、疗效以及对抗肿瘤治疗的影响提出了科学讨论，为今后的前瞻性研究奠定了基础。总体而言，该文章为癌症患者的治疗稳定性及生活质量改善提供了宝贵的学术资源。