本研究由黄新和（Xinhe Huang）、秦俊宏（Junhong Qin）、唐飞（Fei Tang）等作为共同第一作者完成，通讯作者为四川大学华西第二医院的贾大（Da Jia）、四川大学华西医院的雷鹏（Peng Lei）以及华中科技大学的薛宇（Yu Xue）。研究发表于《自然·生物医学工程》（Nature Biomedical Engineering），于2026年1月11日收稿，2026年7月8日接收，在线发表。
生物医学领域的假设生成长期受限于人类认知能力，难以从碎片化的生物医学知识和多模态数据源中综合提炼洞见。当前已有数千万篇开放获取的生物医学文献以及海量公共多模态数据集，但人类生物学家受认知局限，难以从这些异质性来源中有效综合信息。近年来，大语言模型（LLMs）和多模态基础模型（MFMs）展现出加速科学创新的变革潜力，然而LLM经常产生“AI幻觉”——生成虚假或虚构内容，且缺乏整合多模态经验数据的能力；通用多模态基础模型虽具备多模态数据融合能力，但缺乏透明逻辑推理，可解释性不足。
在此背景下，研究团队开发了“荀子”（Xunzi），一个受人类大脑混合架构启发的人工智能生物学家。人类左脑擅长逻辑推理，右脑擅长整体思维，荀子模拟这一架构，由两个模块组成：（1）基于大语言模型的推理模块Xunzi-R；（2）基于图卷积网络（GCN）的多模态数据融合模块Xunzi-M。荀子协同两个模块的输出，实现从头（de novo）假设生成，并提供可检验的机制解释，用于理解疾病修饰靶点的参与机制及靶向治疗开发。研究旨在克服现有AI方法在假设推导中的幻觉和可解释性局限，验证整合逻辑推理与多模态数据融合能否在减少幻觉的同时增强可解释性。
Xunzi-R基于73亿参数的Mistral 7B大语言模型构建。首先使用24,411,924篇精选生物医学出版物和2,054,130条结构化生物语料（包括基因功能描述、疾病本体DO定义和基因本体GO定义）进行持续预训练，使模型内化核心生物学概念和领域知识。随后，研究者构建了包含336,108条高质量机制解释条目的思维链（CoT）指令语料库。这些条目使用GPT-4通过结构化提示词生成，将来自DisGeNET和比较毒理基因组学数据库（CTD）的原始基因-疾病关联转化为基于文献证据的详细机制解释。为确保数据质量，六名学生（黄新和、秦俊宏、唐飞、杨晨宇、刘丹、涂颖锋）对每条GPT-4生成的解释进行了人工核查，纠正了四类错误：无根据的捏造、事实不准确、逻辑不一致和不完整总结。语料库覆盖全部26个主要医学主题词（MeSH）疾病类别，包括肿瘤、先天异常和神经系统疾病等常见疾病以及广泛的罕见疾病。最终得到116,301条正样本和219,807条负样本，覆盖27,188个独特基因和7,744种疾病。使用该语料库对Xunzi-R进行监督微调（SFT）。
Xunzi-M基于图卷积网络实现，整合了三种不同类型的数据集：2,813,799条蛋白质-蛋白质相互作用（PPI，来自BioGRID、IrefIndex、PINA、HINT、Mentha、IID和BioMAP七个公共数据库）、47,922条基因本体生物过程术语，以及613.2TB的公开多组学数据集（包括转录组、蛋白质组和磷酸化蛋白质组）。对于泛癌数据集，主要来自癌症基因组图谱（TCGA）和临床蛋白质组肿瘤分析联盟（CPTAC），覆盖33种癌症类型；对于神经退行性疾病数据集，主要来自AMP-AD知识门户，包括Mount Sinai脑库（MSBB）和宗教秩序研究及记忆与衰老项目（ROSMAP）。构建的知识图谱包含621,152个节点和6,094,282条边，每个节点嵌入为4,096维向量。训练采用两层GCN进行二跳消息聚合，使用二元交叉熵损失函数优化。
荀子通过特征级融合整合两个模块的输出。具体而言，Xunzi-R对每个基因-疾病查询执行结构化机制推理，并输出归一化的置信度分数（0到1范围）作为标量特征。Xunzi-M从最后的GCN层获得隐藏表示。将两者拼接后通过线性变换得到最终预测。训练在NVIDIA A800 GPU（80GB）上完成，累计计算时间约3,600 GPU小时。
使用五折交叉验证和互惠检验（在DisGeNET上训练、在CTD上测试，反之亦然）评估模型性能。Xunzi-R与多个最先进大语言模型进行基准比较，包括GPT-4o、GPT-5、GPT-4、o3、DeepSeek-V3、DeepSeek-R1、BioGPT和Claude Sonnet系列。机制解释质量使用三个标准自然语言处理指标评估：BERTScore、BLEU和ROUGE。
选择了非小细胞肺癌（NSCLC）和帕金森病（PD）两种复杂疾病进行验证。对于NSCLC，在A549细胞系中对Xunzi预测的前20个未报告基因进行siRNA敲低筛选，细胞活力通过MTT法检测。对于PD，建立了两种小鼠模型：MPTP（1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶）系统毒性模型和α-突触核蛋白（α-syn）预形成纤维（PFFs）接种模型。对黑质（SN）和小脑进行了转录组、蛋白质组和磷酸化蛋白质组分析。从预测的前20个激酶中，在MPP+处理的N2a细胞中筛选验证。进一步通过AAV介导的CHK2敲低和CHK2抑制剂CCT241533（CCT）在PD小鼠模型中验证治疗效果。
在基因-疾病功能相关性推断中，Xunzi-R在五折交叉验证中显著优于GPT-4o、GPT-5等最先进大语言模型，尽管参数规模远小（73亿对比最高1750亿）。在所有26个MeSH疾病类别上，Xunzi-R均取得更高的推理准确率。在泛癌和神经退行性疾病任务中，整合后的荀子（AUC分别为0.85和0.80）显著优于单独模块Xunzi-M（AUC分别为0.68和0.75）、Xunzi-R（AUC分别为0.70和0.65）以及其他方法（GPT-4o、DNN、SVM）。
Xunzi在NSCLC五折交叉验证中AUC达0.86，优于GPT-4o（0.65）、DNN（0.72）和SVM（0.70）。t-SNE分析显示已知NSCLC调控因子紧密聚类。在对20个未报告基因的筛选中，MYO1B、NAA30、BRCC3、GFPT1和PGAM5的敲低显著降低A549细胞活力。值得注意的是，Xunzi（而非GPT-4o）识别出MYO1B与肺癌的关联，并提出MYO1B可能通过调控PI3K/AKT和MAPK/ERK下游信号通路影响肺癌进展。后续实验证实，在A549细胞中敲低MYO1B导致AKT和ERK磷酸化降低，验证了Xunzi提出的机制。此外，在NCI-H520细胞系中验证了疾病背景特异性。
Xunzi在PD相关基因识别中AUC达0.88，在PD相关激酶预测中AUC高达0.92，显著优于GPT-4o（0.52）、DNN（0.69）和SVM（0.70）。在N2a细胞中，敲低CHK2、IRAK4和STK33显著减轻MPP+诱导的细胞死亡，而敲低DAPK2和GRK5则增加细胞死亡。在两种PD小鼠模型（MPTP和α-syn PFFs）中，黑质中CHK2 T68磷酸化（p-CHK2）和IRAK4 T345/S346磷酸化（p-IRAK4）水平显著升高，而小脑中无变化。
AAV介导的CHK2敲低（约50%蛋白降低）在MPTP模型中显著改善了运动缺陷（转杆实验和爬杆实验），并保护了多巴胺能神经元（表现为酪氨酸羟化酶TH蛋白和TH阳性神经元数量的维持）。
CHK2抑制剂CCT241533（IC50=3nM）在MPTP模型中两种剂量（0.2μg和2μg）均显著改善运动缺陷，效果与LRRK2抑制剂DNL-201相当。CCT还降低了p-p53/p53比值，并意外地抑制了LRRK2的激活（p-LRRK2/LRRK2比值降低），支持Xunzi关于CHK2是LRRK2上游调控因子的预测。在α-syn PFFs模型中，CCT治疗（2μg，隔日一次，持续3个月）同样改善了运动表现，降低了致病性p-α-syn/α-syn比值，并保护了黑质多巴胺能神经元。
基于Xunzi的结果，研究者重建了包含七个PD相关蛋白激酶（包括已知的LRRK2和PINK1，以及CHK2和四个体外验证的激酶）及其下游效应因子的调控网络。该网络显示这些激酶高度互联，并显著汇聚到PD中已知功能失调的核心通路，包括多巴胺能神经元退行性变、线粒体功能障碍、蛋白质稳态破坏、氧化应激、DNA损伤应答和凋亡信号传导。
本研究成功开发了荀子（Xunzi），一个整合逻辑推理和多模态数据融合的人工智能生物学家。通过双模块架构，荀子在准确性和可解释性方面均优于现有方法。研究不仅发现了MYO1B作为NSCLC的潜在新调控因子，更重要的是发现了CHK2和IRAK4作为PD的致病蛋白激酶，并通过实验验证了CHK2作为治疗靶点的可行性——药物抑制或遗传敲低CHK2均能挽救多巴胺能神经元损失和运动缺陷。尤为值得注意的是，Xunzi预测了CHK2作为LRRK2的潜在上游调控因子，这一发现在此前文献中未有记载，且被后续实验验证，展示了AI在建立信息性功能连接方面超越现有文献推理的能力。
该研究的科学价值在于：（1）提供了一个框架，将碎片化生物医学知识和数据转化为可操作的诊疗见解；（2）证明了整合逻辑推理和多模态数据融合可以有效减少AI幻觉并增强可解释性；（3）建立了从计算预测到实验验证的完整闭环。应用价值方面，CHK2抑制剂CCT241533在PD模型中表现出与临床阶段LRRK2抑制剂DNL-201相当的治疗效果，为PD治疗提供了新的潜在靶点和候选药物。此外，荀子的框架可推广至其他疾病背景，具有广泛的转化医学潜力。
首先，荀子是首个将大语言模型逻辑推理与图卷积网络多模态数据融合有机结合的人工智能生物学家系统，架构上模拟了人类大脑左右半球的分工与协作。其次，研究构建了包含336,108条经人工审核的思维链机制解释的高质量训练语料库，有效降低了AI幻觉。第三，Xunzi识别出CHK2作为LRRK2上游调控因子这一完全出乎意料的发现，展示了超越现有知识边界的推理能力。第四，研究在两种独立的PD动物模型中验证了CHK2的治疗价值，证据链完整。第五，荀子仅有73亿参数，却能在多个任务上超越参数规模高达1750亿的GPT-5等模型，展示了领域特化优化相对于参数规模的重要性。
研究者坦诚指出了若干局限：训练数据中未表征的基因-疾病对被隐式视为负样本，可能引入偏差；在数据稀疏的疾病背景中（如罕见病）存在过拟合和泛化能力受限的风险；人工审核机制解释不可避免引入主观偏差。未来工作将聚焦于扩大数据覆盖范围、开发更精细的负关联定义策略，以及随着生物医学知识扩展迭代优化模型。此外，整合基因在生理背景中的功能、引入时空单细胞和多组学数据、整合序列/结构/影像/电子健康记录等额外数据类型，以及连接机器人实验室系统实现科学假设的自主测试，也是重要的发展方向。