报告
作者及发表信息
该研究由第一作者 Timothy M. Nywening 等人完成，合作研究人员包括 Andrea Wang-Gillam, Dominic E. Sanford, Ryan C. Fields 等。研究单位包括 Washington University School of Medicine（美国圣路易斯）和 University of Rochester Medical Center（美国纽约州罗彻斯特）。研究发表于 Lancet Oncology，且于 2016 年 5 月正式发表，文章号为 doi:10.1016/s1470-2045(16)00078-4。
学术背景
本研究的主题集中在 胰腺导管腺癌（pancreatic ductal adenocarcinoma, PDAC） 的治疗策略上。PDAC 是一种恶性程度极高的癌症，目前已成为癌症相关死亡的第四大原因。患者通常在疾病晚期确诊，且即使进行手术，术后复发率高达 75%。传统化疗方案（如 FOLFIRINOX）虽较早期疗法有进步，但其仍无法带来长期的治疗效果。
PDAC 的肿瘤微环境（tumor microenvironment, TME）是高度免疫抑制的，主要由骨髓来源的免疫细胞主导，特别是肿瘤相关巨噬细胞（tumor-associated macrophages, TAM）。CCL2/CCR2 靶向轴 被证明在肿瘤中起重要作用，通过募集 CCR2+ 炎症单核细胞（inflammatory monocytes, IMs），促进肿瘤免疫逃逸和疾病进展。预临床研究表明，抑制 CCR2 能逆转免疫抑制状态，并恢复抗肿瘤免疫功能。本研究的目的是评估一种 CCR2 抑制剂 PF-04136309 联合 FOLFIRINOX 方案治疗局部晚期和边界可切除 PDAC 的安全性、耐受性及初步疗效。
研究流程
本研究为单中心、开放标签的 Ib 期临床试验，分为剂量递减（dose de-escalation）和扩展阶段（expansion phase）。整个研究流程如下所述：
研究对象与纳入标准
- 对象：≥18 岁、治疗初始阶段的局部晚期或边界可切除 PDAC 患者。
- 纳入条件包括：组织活检证明为 PDAC，ECOG 评分 ≤1，有明确的可测量疾病证据，且器官功能正常。
- 排除标准包括：已发生转移、6 个月内生存预期较低、服用长期口服类固醇者等。
药物组合与治疗周期
- FOLFIRINOX 化疗方案（85 mg/m² 奥沙利铂、180 mg/m² 伊立替康、400 mg/m² 亚叶酸钙静脉推注，随后以 2,400 mg/m² 氟尿嘧啶进行 46 小时持续输注）。
- PF-04136309 为口服小分子 CCR2 抑制剂，于剂量递减阶段以 500 mg 每天两次给药，通过 3+3 设计规则确定推荐剂量（R2D）。最终确认剂量后在扩展阶段继续给药。
毒性评估
- 根据 NCI CTCAE（癌症常见不良事件术语标准评定，版本 4.0）标准对治疗相关毒性分级。
- 初步评估目标为推荐 II 期剂量（R2D）和联合化疗的安全性及耐受性。
治疗流程及样本收集
- 治疗持续 3 个月，总共进行 6 个周期。
- 同步采集患者肿瘤活检样本、骨髓样本及外周血样本，用于相关机制研究。
数据分析方法
数据分析通过 SAS 和 GraphPad Prism 软件进行，统计学设定显著性水平为 α = 0.05。
研究主要结果
安全性与毒性
- 剂量递减阶段（6 名患者）：未观察到剂量限制毒性（DLT），确认 R2D 为 500 mg 每日两次。
- 扩展阶段（39 名患者）：联合用药未导致治疗相关死亡，5% 的患者因毒性提前终止治疗。主要 3 级及以上不良事件包括中性粒细胞减少（69%）、发热性中性粒细胞减少（18%）、腹泻（15%）、低钾血症（18%）。
- 对比 FOLFIRINOX 单药组（6 名患者）：100% 的患者出现中性粒细胞减少，发热性粒细胞减少率为 17%。
疗效
- FOLFIRINOX+PF-04136309 组中 33 名完成治疗的患者中，16 名（48.5%）实现 RECIST 部分缓解（PR），32 名（97%）实现疾病控制（CR+PR+SD）。
- 对照组（FOLFIRINOX 单药）中无患者实现客观缓解，其中 80% 显示疾病稳定。
机制研究
- PF-04136309 显著降低了外周循环中 CCR2+ 单核细胞，同时增加了骨髓中 CCR2+ 单核细胞的比例。
- 减少了肿瘤微环境中的 TAM 数量（从 9% 降至 2.4%，p=0.008），并降低了免疫抑制性因子（如 TGF-β、IL-10）的表达。
- 增加了 CD8+ 肿瘤浸润淋巴细胞（从 1.2% 增至 2.4%，p=0.032）及 CD4+ 助免疫 T 细胞的比例，同时显著减少调节性 T 细胞（Tregs）的比例。
手术机会
- 联合用药组中，13 名患者的肿瘤缩小至可切除范围，最终 10 人接受 R0 切除术，7 人无切缘阳性。
研究结论
研究证明，PF-04136309 联合 FOLFIRINOX 用于 PDAC 的新辅助治疗是安全且耐受性良好的，并显示了一定的临床疗效。联合治疗不仅有效抑制 IM 的骨髓迁移，还改善了 TME 的免疫抑制状态。同时，肿瘤免疫浸润的改善进一步支持免疫系统的抗肿瘤反应。
研究意义与亮点
- 科学贡献
本研究首次在临床环境中证实了 CCR2 靶点药物的作用机制，对 PDAC 的复杂免疫应答提供了直接证据。
- 临床价值
PF-04136309 为未来 III 期临床试验奠定了基础，并有可能成为局部晚期和边界可切除 PDAC 患者的新辅助疗法的重要组成部分。 - 创新点
通过分析 TAM 和 IM 的动态变化，为免疫抑制解除机制提供了定量和定性依据，具高创新性。
小结
PDAC 作为难治性肿瘤，迫切需要创新疗法。本研究通过靶向 CCL2/CCR2 轴有效地缓解了肿瘤微环境的免疫抑制态，提供了具有临床潜力的治疗新策略。这项工作不仅为 PDAC 疗法的发展铺平道路，也为其他免疫抑制性肿瘤的研究提供了宝贵思路。