间充质干细胞在放射性肺纤维化治疗中的研究进展与展望

作者及发表信息
本文由Yusha Chen（首都医科大学附属北京朝阳医院呼吸与危重症医学科）、Xuefeng Liu（美国俄亥俄州立大学病理学、泌尿外科与放射肿瘤学系）及Zhaohui Tong（北京朝阳医院）共同完成，发表于期刊《Cells》2023年第12卷第1期，开放获取（CC BY 4.0许可）。

主题与背景
放射性肺纤维化（Radiation-Induced Pulmonary Fibrosis, RIPF）是胸部肿瘤放疗后常见且致命的并发症，发病率达16%-28%，表现为不可逆的肺组织破坏和肺功能恶化。目前临床缺乏有效治疗手段，传统药物如糖皮质激素或免疫抑制剂仅对急性放射性肺炎有效，而针对RIPF的“三联疗法”（泼尼松、硫唑嘌呤、N-乙酰半胱氨酸）甚至可能增加患者死亡风险。间充质干细胞（Mesenchymal Stem Cells, MSCs）因其多向分化、免疫调节、旁分泌等特性成为潜在治疗策略，本文系统综述了MSCs治疗RIPF的机制、临床前及临床研究进展，并探讨了面临的挑战。

主要观点与论据

1. RIPF的发病机制
   RIPF是放射性肺损伤（RILI）的慢性阶段，涉及四大病理过程：活性氧（ROS）释放、微血管损伤、炎症细胞募集及肌成纤维细胞活化。辐射通过ROS诱发DNA损伤，激活NLRP3炎症小体，促进IL-1β和IL-18释放，进而触发TGF-β/Smad通路，导致上皮-间质转化（EMT）和纤维化。此外，M2型巨噬细胞极化及衰老细胞的积累进一步加剧纤维化进程（图1）。

2. MSCs的治疗机制

   • 归巢与分化：MSCs通过SDF-1/CXCR4轴定向迁移至损伤部位，分化为Ⅱ型肺泡上皮细胞（ATII），修复肺组织。动物实验显示，辐照后12小时内移植的脂肪源性MSCs（AD-MSCs）在肺内富集20倍（Jiang et al., 2015）。
     
   • 旁分泌效应：MSCs分泌IL-1RA拮抗IL-1β，释放HGF和PGE2抑制TGF-β1表达，并通过外源性DKK-1阻断Wnt/β-catenin通路，减少EMT（Shao et al., 2021）。超氧化物歧化酶（SOD）可清除ROS，减轻氧化损伤（Klein et al., 2017）。
     
   • 免疫调节：MSCs通过Fas/FasL途径诱导T细胞凋亡，促进调节性T细胞（Tregs）增殖，并抑制B细胞活化。其免疫调节功能依赖于微环境炎症水平（Uccelli et al., 2008）。
     
   • 外泌体作用：MSCs衍生的外泌体携带miR-466f-3p等分子，通过抑制AKT/GSK3β通路减轻EMT（Li et al., 2022）。外泌体因低免疫原性成为无细胞治疗的新方向。
     

3. 临床前与临床研究进展

   • 动物模型：AD-MSCs移植显著降低小鼠肺纤维化标志物（α-SMA、胶原蛋白Ⅰ），提高生存率（Xia et al., 2016）。CXCR4过表达的脐带MSCs（UC-MSCs）增强归巢能力，改善组织病理学评分（Zhang et al., 2019）。
     
   • 临床试验：初步研究（NCT02277145）显示UC-MSCs治疗RIPF安全性良好，患者症状减轻（Kursova et al., 2009）。但需警惕MSCs潜在的促肿瘤风险（Wang et al., 2021）。
     

4. 挑战与优化策略

   • 培养条件：低氧预处理可增强MSCs的增殖与抗炎能力（Lan et al., 2015）。
     
   • 基因修饰：HGF或SOD3基因修饰的MSCs疗效更优（Wang et al., 2013; Wei et al., 2017）。
     
   • 给药时机：辐射后2小时和7天分次注射AD-MSCs效果优于单次给药（Zhang et al., 2019）。
     

意义与价值
本文首次全面总结了MSCs治疗RIPF的多靶点机制，强调了外泌体与基因修饰技术的应用潜力，为临床转化提供了理论依据。尽管面临生产标准化、剂量优化等挑战，MSCs仍是目前最具前景的RIPF治疗策略之一。

亮点
- 系统阐释MSCs通过归巢、旁分泌、免疫调节及外泌体四重机制对抗RIPF。
- 提出缺氧预处理与基因修饰等优化方案，提升治疗效果。
- 指出外泌体作为无细胞疗法的优势与临床转化瓶颈。

未来方向
需进一步开展大样本临床试验，明确最佳细胞来源、剂量及给药方案，并建立外泌体生产的标准化流程。