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该研究由Xiaoguang Wang、Brittany C. Waschke、Rachel A. Woolaver、Samantha M. Y. Chen、Zhangguo Chen和Jing H. Wang共同完成，他们均来自美国科罗拉多大学安舒茨医学分校的免疫学和微生物学系。该研究于2021年发表在期刊《Cellular & Molecular Immunology》上，题目为“MHC class I-independent activation of virtual memory CD8 T cells induced by chemotherapeutic agent-treated cancer cells”。

学术背景

研究的主要科学领域是癌症免疫治疗，特别是针对MHC（主要组织相容性复合体）I类分子缺失的癌症治疗。MHC I类分子在抗原特异性CD8 T细胞免疫反应中起关键作用，而癌细胞通过丢失MHC I类分子来逃避免疫系统的识别，这使得MHC I类分子缺失的癌症成为治疗中最具挑战性的类型。化疗药物不仅可以直接杀死肿瘤细胞，还可以调节肿瘤免疫微环境。然而，化疗处理的癌细胞是否能在不依赖肿瘤来源的MHC I类分子的情况下激活CD8 T细胞，以及这种MHC I类分子非依赖的CD8 T细胞激活是否可以用于癌症免疫治疗，仍然未知。本研究旨在探索这些问题，并为治疗MHC I类分子缺失的癌症提供新的策略。

研究流程

研究共分为多个步骤，主要包括体外共培养实验、体内化疗处理实验、机制探索实验以及人源化小鼠模型实验。

1. 体外共培养实验
   研究首先通过共培养化疗处理或未处理的肿瘤细胞与同源的CD8 T细胞，验证了化疗处理的肿瘤细胞可以直接激活CD8 T细胞，且这种激活不依赖肿瘤来源的MHC I类分子。实验中使用了A20淋巴瘤细胞、B16F10黑色素瘤细胞和MC38结肠癌细胞。化疗药物包括阿糖胞苷（Ara-C）和多柔比星（Dox）。通过流式细胞术检测CD8 T细胞的增殖、颗粒酶B（Granzyme B）和干扰素-γ（IFN-γ）的表达。

2. 体内化疗处理实验
   研究在A20淋巴瘤和MC38结肠癌的小鼠模型中验证了化疗处理对肿瘤浸润CD8 T细胞的影响。结果显示，化疗处理显著增加了肿瘤浸润的CD8 T细胞数量，特别是虚拟记忆（Virtual Memory, VM）CD8 T细胞的数量。此外，化疗处理的治疗效果依赖于CD8 T细胞的存在，去除CD8 T细胞后，化疗的持久效果消失。

3. 机制探索实验
   研究进一步探索了化疗处理的肿瘤细胞激活CD8 T细胞的机制。结果表明，CD8 T细胞的激活需要细胞间接触，并且依赖于PI3K（磷脂酰肌醇3激酶）通路的激活。抑制PI3K通路的关键分子（如p110α和p110δ）可以显著减少CD8 T细胞的激活。

4. 人源化小鼠模型实验
   研究还使用了人源化小鼠模型，验证了化疗处理的人类淋巴瘤细胞同样可以在不依赖MHC I类分子的情况下激活人类的VM CD8 T细胞。实验中使用了SU-DHL-16淋巴瘤细胞，并证明了化疗处理显著增加了肿瘤浸润的人类VM CD8 T细胞数量。

主要结果

1. 化疗处理的肿瘤细胞激活CD8 T细胞
   体外实验显示，化疗处理的A20、B16F10和MC38细胞显著促进了CD8 T细胞的增殖，并增强了颗粒酶B和IFN-γ的表达。这种激活不依赖肿瘤来源的MHC I类分子。

2. 化疗处理增加肿瘤浸润的VM CD8 T细胞
   体内实验表明，化疗处理显著增加了肿瘤浸润的CD8 T细胞数量，特别是VM CD8 T细胞的数量。VM CD8 T细胞表现出更强的效应功能，能够有效杀死MHC I类分子缺失的肿瘤细胞。

3. CD8 T细胞激活的机制
   机制探索实验表明，CD8 T细胞的激活需要细胞间接触，并且依赖于PI3K通路的激活。抑制PI3K通路的关键分子可以显著减少CD8 T细胞的激活。

4. 人源化小鼠模型验证
   人源化小鼠模型实验进一步验证了化疗处理的人类淋巴瘤细胞可以在不依赖MHC I类分子的情况下激活人类的VM CD8 T细胞。

结论

该研究揭示了化疗处理的癌细胞可以直接在不依赖MHC I类分子的情况下激活CD8 T细胞，并且这些激活的CD8 T细胞表现出VM表型，具有强大的效应功能，能够有效杀死MHC I类分子缺失的肿瘤细胞。这一发现为治疗MHC I类分子缺失的癌症提供了新的策略，特别是通过结合化疗和VM CD8 T细胞过继转移治疗，可能显著提高治疗效果。

研究亮点

1. 重要发现
   研究首次证明了化疗处理的癌细胞可以在不依赖MHC I类分子的情况下激活CD8 T细胞，并且这些激活的CD8 T细胞表现出VM表型，具有强大的抗肿瘤效应功能。

2. 方法创新
   研究使用了多种肿瘤模型和人源化小鼠模型，验证了化疗处理对CD8 T细胞激活的普遍性和机制。特别是通过PI3K通路抑制剂，揭示了CD8 T细胞激活的关键分子机制。

3. 应用价值
   该研究为治疗MHC I类分子缺失的癌症提供了新的策略，特别是通过结合化疗和VM CD8 T细胞过继转移治疗，可能显著提高治疗效果。

其他有价值的内容

研究还探讨了化疗处理的肿瘤细胞激活CD8 T细胞的其他可能机制，如TLR4信号通路的参与，并提出了未来研究中需要进一步探索的未知因素。此外，研究还讨论了PI3K抑制剂在癌症治疗中的潜在副作用，提示在临床应用中需要谨慎使用。