Academic Report

在Cell Reports Medicine期刊，2021年9月21日发表了一项研究论文，题目为“Regorafenib plus toripalimab in patients with metastatic colorectal cancer: a phase Ib/II clinical trial and gut microbiome analysis”，文章的主要作者包括Feng Wang、Ming-Ming He、Yi-Chen Yao等人，研究由中山大学癌症中心主导，并联合多家研究机构开展。本文以探索一种联合疗法在治疗晚期转移性结直肠癌（Metastatic Colorectal Cancer, mCRC）中的安全性、耐受性及初步疗效为核心，同时分析肠道微生物群的作用。

研究背景

结直肠癌（Colorectal Cancer, CRC）是全球第三大常见癌症类型，并且在癌症导致的死亡中排名第二。近年来，mCRC治疗水平虽有所提高，但对于某些耐药性患者而言，可用治疗方案依然有限。当前的标准疗法，如Regorafenib（瑞戈非尼，一种多激酶抑制剂）和免疫检查点抑制剂（Immune Checkpoint Inhibitors, ICIs），单药治疗的客观响应率（Objective Response Rate, ORR）仅为1%-4%左右，其中微卫星稳定型（Microsatellite Stable, MSS）/错配修复功能完善（Mismatch Repair Proficient, pMMR）的mCRC患者对这些疗法反应尤为不佳（响应率为0%）。

瑞戈非尼通过抑制多种激酶信号可以阻止肿瘤增殖、转移及免疫逃逸，而PD-1抑制剂Toripalimab（拓益）作为一种新型免疫治疗药物已显示出对多种癌症的疗效。近期研究表明，抗血管生成剂与免疫治疗联合使用可能具有协同作用。然而，联合疗法在MSS/pMMR mCRC患者中的疗效仍然不甚明确。此外，肠道微生物群与癌症免疫疗法的疗效相关性也备受关注。因此，本文通过一项Ib/II期临床试验（Regotori研究）和肠道微生物群分析，探讨瑞戈非尼联合拓益对耐药性mCRC患者的治疗效果。

研究流程

临床试验设计

本研究分为Ib期剂量递增（Dose Escalation）和II期剂量扩展（Dose Expansion）两个部分。目标是在Ib期确定联合用药的最大耐受剂量（Maximum Tolerated Dose, MTD）以及推荐的II期剂量（Recommended Phase II Dose, RP2D），并在II期评估联合疗法的疗效、安全性及相关的微生物学特征。

研究对象
共招募42名mCRC患者，所有患者均为MSS/pMMR类型且接受过至少两线化疗但已耐药或不能耐受标准疗法，包括Fluorouracil、Oxaliplatin和Irinotecan。

剂量递增及耐受性评估

患者口服瑞戈非尼（80mg或120mg），联合静脉注射拓益（3mg/kg）。研究采用改良毒性概率区间设计，确定了MTD为瑞戈非尼80mg联合拓益3mg/kg。

毒性评估
在120mg组中，所有3名患者均发生剂量限制性毒性事件（Dose-Limiting Toxicity, DLT），包括3级手足综合症和肝酶升高。随后，研究降至80mg剂量，并观察到该剂量在大部分患者中耐受性较好（11.1%的毒性事件发生率低于目标30%）。

疗效评估程序

患者按照RECIST 1.1标准，每8周接受一次影像学评估来监测肿瘤响应。评价指标包括客观响应率（ORR），疾病控制率（Disease Control Rate, DCR），无进展生存（Progression-Free Survival, PFS）及总生存期（Overall Survival, OS）。

肠道微生物群分析

32名患者的基线粪便样本通过16S rRNA基因测序分析肠道微生物特征。研究将患者分为响应者（Responders, R）和非响应者（Non-Responders, NR）两组，进一步分析了特定细菌丰度与临床疗效的关系。

研究结果

疗效

• 在II期剂量扩展阶段，33名给药剂量为瑞戈非尼80mg的患者中，ORR为15.2%，DCR为36.4%，中位PFS达2.1个月，中位OS达15.5个月。
• 转移部位响应差异：肝转移患者的响应率（8.7%）显著低于无肝转移患者（30%）；且肺单一转移患者的ORR为100%（3/3）。
• 突变类型：在RAS野生型、RAS突变型及BRAF V600E突变型中，ORR分别为15.4%、11.1%和50%。

安全性

• 94.9%的患者出现治疗相关不良事件（Treatment-Related Adverse Events, TRAE），其中38.5%的患者发生3级不良事件，但无4级或5级事件。
• 常见TRAE包括手足综合症（51.3%）、皮疹（30.8%）、发热（20.5%）和高血压（15.4%）。用药调整及糖皮质激素治疗后，大部分事件可逆且可控。

肠道微生物群结果

• 非响应组患者的基线粪便中发现Fusobacterium（梭杆菌属）的丰度显著高于响应组（P=0.002），该特征与更短的PFS相关（2.0个月 vs. 5.2个月）。
• 研究发现，结合患者BMI、Fusobacterium丰度和另一菌属Alistipes（阿利斯特菌）的模型可以显著预测患者的PFS（AUC=0.77和0.80）。

研究结论

瑞戈非尼联合拓益作为耐药型MSS/pMMR mCRC患者的一种潜在治疗方案展现出了一定的安全性及初步疗效。该联合疗法在没有肝转移或仅存在肺转移患者中效果尤为显著。肠道微生物群中的Fusobacterium丰度被初步鉴定为相关的预测生物标志物。

研究亮点

1. 联合疗法的新探索：瑞戈非尼与拓益的组合提供了一种潜在的新疗法，尤其适用于以往对单一疗法无响应的MSS/pMMR类型患者。
2. 微生物与疗效的关联：首次明确Fusobacterium丰度与联合疗法疗效的负相关性，并开发了基于肠道微生物群的生存预测模型。
3. 安全性管理：治疗方案显现较好的安全性，且不良反应可管理，为进一步研究奠定基础。

研究意义

本研究为改善耐药性mCRC患者预后提供了潜在的新策略，并揭示了肠道微生物群在癌症治疗中的重要性。未来通过肠道微生物群调控和个体化干预或能进一步优化治疗效果，这一方向值得深入探索。