作者Xia-Qing Wu、Dan-Dan Zhang、Yan-Ni Wang、Yue-Qi Tan、Xiao-Yong Yu、Ying-Yong Zhao等来自西北大学生命科学学院与陕西省中医医院，在Free Radical Biology and Medicine期刊于2021年发表综述，系统探讨了晚期糖基化终末产物（advanced glycation end products, AGEs）及其受体RAGE在糖尿病肾脏疾病（diabetic kidney disease, DKD）和衰老肾脏中的作用机制与干预策略。

本文围绕AGEs/RAGE轴介导的氧化应激与慢性炎症展开。高血糖相关AGEs形成在DKD发病中处于核心地位。AGEs是还原糖羰基与蛋白质、脂质或核酸氨基通过亲核加成形成的非酶糖化产物。在糖尿病与衰老状态下，AGEs在宿主和肠道微环境中积累，通过结合RAGE激活氧化应激和炎症，进而引起肾脏损伤。RAGE激活可诱导NADPH氧化酶（NOX）产生ROS和活性氮（reactive nitrogen species, RNS），导致氧化应激，促进DKD和衰老肾脏进展。因此，靶向RAGE及其配体介导的氧化应激与慢性炎症被视为DKD和衰老肾脏的附加干预策略。

论文从AGEs经RAGE诱导的信号通路出发，阐述了NOX、PI3K/Akt、MAPK、JAK/STAT等通路在肾脏组织中的激活。AGEs与RAGE结合后，可通过NOX酶增加细胞内ROS（如H₂O₂、O₂·⁻、NO）生成，进而激活氧化还原敏感的NF-κB通路。生理条件下，NF-κB与IκBα结合存在于胞质；被NOX酶激活后，NF-κB进入细胞核，启动促炎细胞因子（iNOS、IL-6、TNF-α、MCP-1）和黏附分子（ICAM-1、VCAM-1）等基因转录。同时，NF-κB持续激活可上调RAGE表达，形成正反馈恶性循环。此外，AGEs/RAGE还激活PI3K/Akt、MAPK（ERK、JNK、p38）和JAK/STAT通路，促进内皮功能障碍、足细胞通透性增加、系膜细胞炎症及肾小管细胞损伤。

在DKD部分，作者分别从宿主RAGE介导的炎症信号、肠道菌群相关炎症信号和促纤维化通路三个方面展开。宿主方面，NOX4在肾脏高表达，是ROS的重要来源。动物实验显示，熊果酸处理可降低糖尿病大鼠RAGE和p22phox水平，并减少NF-κB p65和TNF-α表达。在肾小球系膜细胞中，敲低RAGE可抑制NF-κB磷酸化。AGEs还可激活NLRP3炎症小体，阻断RAGE可改善肾脏和内皮功能障碍。JAK2-STAT1/STAT3通路激活也与AGEs诱导的系膜细胞损伤和肾小管细胞肥大有关。在肠道菌群方面，饮食来源AGEs会改变肠道菌群组成，破坏肠道屏障，促进内毒素入血，进一步加剧肾脏炎症。益生菌补充和高n-3多不饱和脂肪酸饮食可通过改善肠道菌群和降低RAGE表达而对DKD产生保护。在促纤维化方面，AGEs通过交联胶原等细胞外基质蛋白，降低基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinases, MMPs）对ECM的降解能力，导致系膜扩张和肾小球基底膜增厚；同时通过上调TGF-β、CTGF及ZEB2等转录因子诱导上皮-间充质转化（epithelial-mesenchymal transition, EMT），促进肾间质纤维化。肾素-血管紧张素系统（renin-angiotensin system, RAS）与AGEs/RAGE通路存在交互，血管紧张素II可促进AGEs形成，而厄贝沙坦和替米沙坦可抑制RAGE表达或AGEs诱导的足细胞损伤。

在衰老肾脏部分，作者指出AGEs随年龄在细胞外基质中积累，促进胶原交联和组织硬化。甲基乙二醛（methylglyoxal, MGO）来源的AGEs在肌腱硬化和内皮细胞衰老中发挥重要作用。衰老肾脏以肾小球硬化、肾小管萎缩和间质纤维化等为特征，AGEs沉积可引起系膜扩张、基底膜增厚和血管通透性增加。衰老相关信号通路中，p53/p21和p16通路激活、eNOS/NO水平下降与AGEs相关细胞衰老密切相关。AGEs前体二羰基化合物可增加ROS和p21表达，诱导内皮细胞衰老。RAGE介导的氧化应激和慢性炎症促进肾脏衰老，RAGE敲除小鼠的肾硬化病变和老年淀粉样变性明显减轻。NF-κB、STAT1和STAT3在老年人肾脏中表达升高，与炎症因子IL-6、IFN-γ和TNF-α上调有关。此外，乙二醛酶I（glyoxalase I, GLO-I）活性降低是AGEs积累的另一机制，GLO-I过表达可缓解肾脏和血管的早衰。

在干预策略部分，作者从药物治疗、天然抗糖化剂和膳食干预三方面进行总结。药物治疗包括氨基胍、吡哆胺、二甲双胍、ACEI、血管紧张素受体拮抗剂、alagebrium chloride（ALT-711）等。部分药物在动物实验中显示可抑制AGEs形成或阻断RAGE信号，但临床安全性和有效性仍需验证。RAGE抑制剂如azeliragon（TTP488）、FPS-ZM1和抗RAGE抗体也在研究中，但完全阻断RAGE在体内较困难。天然多酚化合物如白藜芦醇类似物、黄芩素、香草醛等可通过抗氧化和捕获二羰基化合物抑制糖化反应。GLO-I诱导剂如染料木素、橙皮素和杜仲提取物可通过激活Nrf2/GLO通路降低MGO和AGEs。膳食干预方面，限制高AGEs食物、采用低温烹饪方法、补充槲皮素或鹅肌肽等均显示对糖尿病和衰老相关肾损伤有保护作用。肠道菌群调节也是膳食干预的重要靶点，低糖化蛋白饮食可改善菌群组成并减少炎症。

总体而言，该综述强调AGEs/RAGE轴在DKD和衰老肾脏中的核心病理作用，提出靶向AGEs形成、阻断RAGE信号、增强GLO-I活性和调节肠道菌群等策略具有重要的潜在治疗价值。作者还指出，由于AGEs具有高度异质性，其吸收、代谢和排泄评价方法仍需完善；临床研究应进一步验证候选药物在预防AGEs积累和改善肾脏结局中的有效性和安全性。本文的学术价值在于系统整合了AGEs/RAGE介导的多条信号通路在肾脏损伤中的作用，为DKD和衰老肾脏提供了超越单纯血糖控制的新干预思路。