类型b

这篇综述文章由Xiang Zhou、K. Martin Kortuem、Leo Rasche和Hermann Einsele撰写，他们均来自德国维尔茨堡大学医院内科II系。文章发表在2025年的《La Presse Médicale》期刊上。

本文主要讨论了双特异性抗体（BsAb）和嵌合抗原受体（CAR）修饰的T细胞在治疗多发性骨髓瘤（Multiple Myeloma, MM）中的应用现状。尽管蛋白酶体抑制剂、免疫调节药物和单克隆抗体显著改善了MM患者的预后，但大多数患者仍然无法治愈。近年来，基于T细胞的免疫疗法为复发/难治性（RR）MM提供了新的治疗策略。特别是BCMA靶向的CAR T细胞和BsAb在临床试验中显示出良好的抗MM疗效和可管理的安全性。

主要观点及其支持证据

1. 免疫治疗靶点

多种免疫靶点已被评估用于CAR T细胞和BsAb疗法，其中B细胞成熟抗原（BCMA）是最常用的靶点。BCMA是一种高度表达于晚期B细胞和浆细胞上的III型跨膜糖蛋白，几乎不在健康人体组织中表达，因此是理想的免疫治疗靶点。此外，GPRC5D、FcRH5和CD38等其他靶点也在研究中显示出潜力。例如，GPRC5D在MM患者的骨髓中高度表达，并且与不良生存结果相关，表明其可能参与了MM的疾病演变。

2. CAR T细胞和BsAb疗法的作用机制

CAR T细胞疗法通过改造患者自身的T细胞来对抗肿瘤细胞。具体步骤包括收集患者的自体T细胞，将CAR转基因或mRNA传递到T细胞基因组中，然后进行体外扩增和质量控制。相比之下，BsAb是一种现成的产品，不需要复杂的体外制造过程和桥接治疗，更适合需要立即治疗的患者。BsAb通过在体内连接肿瘤细胞和患者的T细胞，诱导T细胞的抗肿瘤活性。

3. 临床数据

目前，已有几种CAR T细胞和BsAb产品被批准用于治疗RRMM。例如，ide-cel和cilta-cel是两种已获批的抗BCMA CAR T细胞产品。在关键的KarMMa-3试验中，ide-cel显著延长了无进展生存期（PFS），总缓解率（ORR）达到71%。cilta-cel在Cartitude-4试验中也表现出优异的疗效，ORR为84.6%，12个月PFS为75.9%。此外，teclistamab、elranatamab和talquetamab等BsAb也在RRMM中显示出良好的疗效。

4. 抗药机制

尽管CAR T细胞和BsAb疗法在初期反应良好，但大多数重度预处理的RRMM患者会在后期复发。抗药机制主要包括：1）MM细胞表面抗原的存在；2）内源性T细胞的质量；3）肿瘤与免疫细胞之间的相互作用。例如，BCMA的丢失或下调会导致肿瘤逃逸。现代多组学技术揭示了基因组变化作为抗原丢失的机制。此外，T细胞的功能状态对治疗效果至关重要，高CD4/CD8比率和幼稚及记忆样T细胞的频率与更好的疗效相关。

5. 治疗顺序

CAR T细胞和BsAb疗法在RRMM患者中显示出良好的疗效和可管理的安全性，但如何优化这两种疗法与其他经典抗MM药物的治疗顺序仍然是一个未解的问题。一些研究表明，先前暴露于BsAb可能会影响后续CAR T细胞疗法的效果，反之亦然。因此，进一步的研究需要阐明治疗顺序的免疫学机制。

文章的意义和价值

本文系统地总结了CAR T细胞和BsAb疗法在MM治疗中的最新进展，详细介绍了各种免疫靶点、作用机制、临床数据、抗药机制和治疗顺序。这些信息不仅有助于研究人员深入了解当前MM免疫治疗的现状，还为未来的研究方向提供了重要的参考。此外，本文强调了进一步研究抗药机制和优化治疗顺序的重要性，这对于提高治疗效果和实现MM的功能性治愈具有重要意义。