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文章简介
本文题为“IL17A blockade successfully treated psoriasiform dermatologic toxicity from immunotherapy”，作者包括Daniel Johnson、Anisha B. Patel、Marc I. Uemura等，主要来自美国德克萨斯大学MD Anderson癌症中心的多个科室：癌症医学部、皮肤科、黑色素瘤医学肿瘤学科及病理学科。文章于2019年4月17日在线发表于《Cancer Immunology Research》。本文重点讨论了一例由于免疫检查点抑制剂（Immune Checkpoint Inhibitors，ICIs）导致的免疫相关不良事件（immune-related adverse events, IRAEs）——类银屑病性皮肤毒性的病例，并采用IL-17A单克隆抗体（Secukinumab）进行治疗取得成功。
文章主题及背景
ICIs是近十年来革命性癌症疗法，通过阻断免疫抑制通路（如PD-1或CTLA-4），激活机体免疫系统以对抗癌症。然而，ICI与其抗肿瘤疗效伴随的是大量免疫相关的不良事件（IRAEs），其中皮肤毒性是最常见的一类。根据临床数据，ICI单疗法的皮肤相关IRAEs发生率为25%-30%，而联合疗法上升至约40%。目前，对于中重度皮肤毒性的推荐治疗方案是系统性糖皮质激素治疗，但长期使用会带来副作用并可能抑制抗肿瘤免疫作用。此外，对于激素难治性的病例，替代治疗方案有限且探索不足。
在本文中，作者报告了一名因Pembrolizumab（PD-1单抗）治疗黑色素瘤而出现III度类银屑病性皮肤毒性的患者。研究的核心是通过抑制IL-17A这一关键致病因子，有效地缓解患者皮肤反应并推动对于IRAEs机制的进一步理解。
主要内容与观点
1. 病例描述与临床前期诊断处理
患者为80岁男性，具有III期C期黑色素瘤病史。其在接受Pembrolizumab治疗后约12周，出现了全身多处红斑及银屑病样皮损。初始治疗尝试了局部糖皮质激素（三氟氯倍他松软膏）以及口服阿维A（Acitretin）等常规疗法，效果有限。随后患者皮肤症状加剧，转为系统性糖皮质激素治疗（每日50mg泼尼松逐渐减量12天），皮损暂缓解但在停药后复发，且阿维A增量（25mg/天）后依然无效。
2. 转向IL-17A抑制剂治疗
由于症状持续，患者被引入Secukinumab治疗方案。Secukinumab是一种人源化IL-17A单克隆抗体，常用于治疗中度至重度斑块型银屑病。在两周一次皮下注射的疗程下，患者的瘙痒显著减少，皮肤毒性显著减轻。然而，在接受三次治疗后，由于患者出现1级血小板减少（Secukinumab已知副作用之一），治疗被终止。
3. 免疫解析和炎症机制分析
通过生物样本免疫组化分析，研究发现了这一类银屑病性反应的免疫机制可能与Th17细胞及IL-17信号通路密切相关。
- 肺部黑色素瘤转移样本中的免疫浸润主要表现为Th1特征性T-bet高表达，而皮肤样本表现出较高比例的Gata-3+细胞（Th2特征）和RORγt+细胞（Th17特征），显示在皮损中的Th17浸润显著增加。
- 同时，活化的STAT3磷酸化水平也在皮损中升高，进一步支持IL-17/STAT3信号轴的致病作用。
这些观察结果强调了Th17/IL-17路径可能在因ICI引发的类银屑病性IRAEs的病理反应中起主要作用。
4. ICI治疗中Th17的作用演变
研究回顾了Th17细胞在ICI治疗中的复杂作用。PD-1或CTLA-4阻断可增强Th17细胞活化，这在肿瘤免疫中既可能促进抗肿瘤免疫效应（如INFγ介导的细胞毒作用），也可能通过诱发自身免疫反应对患者健康产生不利影响。因此，尽管IL-17抑制剂在缓解IRAEs方面显示出治疗潜力，但其对抗肿瘤免疫效应是否存在抑制作用尚需进一步探讨。
文章意义与价值
1. 强化精准治疗的认识：本文的案例表明IL-17A抑制剂作为新疗法，可以为糖皮质激素无效或不适的ICI相关IRAEs患者提供一个更有针对性的治疗选择，并为类似病例实施了一种甄别病理及免疫特征的综合方法。
2. 推进研究前景：文章进一步呼吁通过临床试验评估IL-6/IL-23/IL-17通路的靶向调控是否可以在不削弱抗肿瘤效应的情况下缓解自身免疫反应（Autoimmunity）。
3. 医学思辨深化：虽然现有数据支持IL-17A阻断可以有效对付ICI导致的皮肤异常，但本文也坦承其研究局限性，如不同时间点收集样本的不可比性，及单一标记IHC分析对Th17细胞特异性的不足。
学术报告亮点
- 提出IL-17A信号轴与ICI诱发类银屑病反应的关联性新见解。
- 强调Th17抑制对严重皮肤IRAEs的潜在治疗价值，提示糖皮质激素类药物以外的“生物性”治疗路径。
- 纳入详细病理与免疫分析，体现了从生物标志物到临床治疗的转化医学研究思路。
本报告标志着在免疫毒性与肿瘤免疫间平衡领域的关键学术进展，同时为临床治疗难题提供了创新性启示，具有重要研究与实践意义。