主要作者与发表信息 本研究由陈鸿汉 (Honghan Chen)、黄宁 (Ning Huang) 及徐维彤 (Weitong Xu) 等人（共同第一作者）共同完成，通讯作者为四川大学华西医院衰老与老年医学实验室的肖恒怡 (Hengyi Xiao) 研究员。该研究成果于2026年发表在《信号转导与靶向治疗》(Signal Transduction and Targeted Therapy) 期刊上。
研究背景 衰老是一个以器官和生物体生理完整性与功能进行性丧失为特征的过程。细胞衰老（Cellular Senescence）是机体老化的一个明确标志，而代谢失调，特别是氨基酸代谢的重编程，在衰老进程中扮演着关键角色。以往研究多关注葡萄糖和脂质代谢，对谷氨酰胺（Glutamine）在衰老中的作用认知有限。谷氨酰胺是人体内最丰富的游离氨基酸，其分解代谢的第一步，即由谷氨酰胺酶1（GLS1）催化的谷氨酰胺分解（Glutaminolysis），对生命活动至关重要。传统观点认为，谷氨酰胺补充可通过合成谷胱甘肽（GSH）来抗氧化，从而可能具有抗衰老潜力。然而，越来越多的证据表明，在衰老个体或衰老细胞中，谷氨酰胺水平并未下降，反而其下游代谢产物水平升高，且GLS1的表达和活性增加，这暗示可能存在一种“高谷氨酰胺分解（Hyperglutaminolysis）”状态，其功能可能并非传统认为的抗氧化保护，而是另有蹊径。基于此，研究团队旨在全面探究谷氨酰胺分解在衰老过程中的具体状态、功能影响及其分子机制。
研究详细工作流程与主要结果 整个研究遵循了一条从现象发现、功能验证到机制解析的清晰路径，涉及细胞、果蝇和小鼠等多种模型。
1. 现象发现与验证：确认高谷氨酰胺分解状态 研究团队首先利用代谢组学分析了过氧化氢（H₂O₂）诱导的衰老小鼠成纤维细胞（NIH3T3），发现在检测到的147种代谢物中，绝大多数氨基酸上调，其中谷氨酰胺在网络中心性分析中占据首位。这揭示了衰老细胞中氨基酸代谢的显著重编程。 为验证这一发现，研究者使用了三种衰老细胞模型：H₂O₂和盐酸阿霉素（ADR）诱导的应激性早衰（SIPS）模型，以及人成纤维细胞（HFB）的复制性衰老模型。定量结果显示，所有衰老细胞模型中的谷氨酰胺消耗率均显著高于增殖对照组。进一步检测发现，衰老细胞中GLS1蛋白表达量和总体GLS酶活性均上调，其直接产物谷氨酸和铵离子（NH₄⁺）的水平也显著升高，证实了“高谷氨酰胺分解”这一代谢状态的存在。 该现象在体内同样得到证实。在自然衰老（60天）和H₂O₂应激的果蝇以及27月龄的自然衰老小鼠的肾脏、脾脏和肌肉组织中，均观察到GLS活性的显著增高。这部分工作确认了高谷氨酰胺分解是从昆虫到哺乳动物衰老模型中一个保守的代谢特征。
2. 功能研究：确证高谷氨酰胺分解的促衰老作用 为明确高谷氨酰胺分解的功能，研究者通过三种策略抑制该过程：使用低谷氨酰胺培养基、GLS抑制剂（DON和CB-839）以及通过siRNA沉默GLS1基因（siGLS1）。结果显示，在细胞模型上，这三种方式均能有效降低衰老相关的β-半乳糖苷酶（SA-β-gal）阳性细胞比例，并下调衰老标志物p16和多种衰老相关分泌表型（SASP）因子的表达。重要的是，机制验证实验表明，谷氨酰胺分解限制是在衰老诱导阶段而非通过清除衰老细胞（Senolytic effect）来发挥衰老缓解作用。 在体内，研究者构建了全身性GLS基因敲低（GLS-KD）的果蝇模型。与对照组相比，GLS-KD果蝇不仅生存曲线显著改善，中位寿命（102天 vs 59天）和最大寿命（147天 vs 116天）均大幅延长，而且表现出更好的攀爬能力和更低的“蓝精灵”（Smurf）表型（肠道屏障完整性标志），其TNF同源基因egr的表达也下降。同样，对H₂O₂应激果蝇给予DON或CB-839处理，也显著延长了它们的寿命并改善了身体机能。这组实验有力地证明了高谷氨酰胺分解对衰老具有促进作用。
3. 分子机制解析：揭示“谷氨酰胺分解-精氨酸生物合成-mTORC1”轴 接下来，研究者探究了高谷氨酰胺分解促衰老的下游机制。鉴于衰老细胞中存在持续性的雷帕霉素靶蛋白复合物1（mTORC1）异常激活，作者假设两者相关。实验证实，通过DON或siGLS1抑制谷氨酰胺分解，能显著降低衰老细胞中mTORC1活性（表现为p70/S6K和4EBP1磷酸化水平下降）并减少mTOR在溶酶体上的定位。这进一步缓解了衰老细胞中受mTORC1抑制的自噬流障碍。 为寻找连接谷氨酰胺分解与mTORC1激活的关键代谢物，研究者进行了第二轮代谢组学分析，聚焦于CB-839处理的衰老细胞。分析锁定了一个由12个代谢物组成的交集，其中包含精氨酸（Arginine）及其合成前体天冬氨酸（Aspartate）和瓜氨酸（Citrulline）。定量检测证实，在衰老细胞和果蝇中，精氨酸及其合成前体水平均升高，且均可被GLS抑制或敲低所逆转。这揭示了高谷氨酰胺分解会驱动精氨酸的生物合成。 功能回补实验进一步证实了该逻辑：在DON抑制谷氨酰胺分解的背景下，补充谷氨酰胺分解下游产物（谷氨酸+氯化铵）、精氨酸合成前体（天冬氨酸+瓜氨酸）或精氨酸本身，均能重新激活mTORC1。反之，用siRNA敲低精氨酸合成途径中的关键酶，如精氨琥珀酸裂解酶（ASL），则抑制mTORC1活性。在体内，老年小鼠组织中精氨酸水平与p70/S6K磷酸化水平均升高；而通过AAV9病毒载体介导的shRNA技术在老年小鼠中敲低ASL，成功降低了肌肉组织中的精氨酸含量和mTORC1活性。 最后，研究者证实了精氨酸下游的传感器——Cellular Arginine Sensor for mTORC1 (CASTOR1)在此过程中的关键中介作用。沉默CASTOR1会消除谷氨酰胺分解抑制（DON/siGLS1）所带来的mTORC1活性抑制、自噬流恢复和衰老缓解等效应；而过表达CASTOR1则能抑制谷氨酰胺补充诱导的mTORC1激活。同时，直接向培养基中添加高浓度的谷氨酰胺、谷氨酸+氯化铵、天冬氨酸+瓜氨酸或精氨酸，持续培养20天，均能直接促进细胞衰老；果蝇饮食中补充谷氨酰胺或精氨酸也缩短了其寿命。
研究结论与价值 本研究首次明确提出了“高谷氨酰胺分解（Hyperglutaminolysis）”是衰老进程中一个关键的促衰老代谢特征。它颠覆了以往仅关注谷氨酰胺抗氧化作用的片面认知，揭示了一条全新的、导致衰老中mTORC1持续异常激活的分子级联通路：高谷氨酰胺分解 → 铵离子和谷氨酸增多 → 精氨酸生物合成增强 → 精氨酸被CASTOR1感知 → mTORC1持续激活 → 自噬抑制 → 细胞衰老和机体老化。该发现为理解代谢功能障碍如何驱动衰老提供了新框架，将失调的谷氨酰胺代谢、精氨酸合成与mTORC1这一细胞稳态核心调控枢纽直接联系起来。
研究亮点 该研究的主要亮点在于：第一，其概念创新，提出了“高谷氨酰胺分解”这一衰老新标志，并明确了其促衰老而非保护性的双重角色；第二，其机制新颖，完整地描绘了“谷氨酰胺分解-精氨酸生物合成-CASTOR1-mTORC1”这一条此前未被充分认识的衰老驱动轴，为mTORC1在衰老细胞中的异常激活找到了新的代谢源头。这为未来开发针对谷氨酰胺分解通路或精氨酸合成环节的衰老干预策略提供了宝贵的精准靶点。