多模态融合技术揭示IDH野生型胶质瘤新型分子亚型及其临床意义

作者及发表信息
本研究由Zhenyu Zhang、Zicheng Li等团队合作完成，作者单位包括郑州大学第一附属医院、中国科学院深圳先进技术研究院等机构。研究成果于2025年发表于Nature Communications（DOI: 10.1038/s41467-025-58675-9）。

学术背景
IDH野生型胶质母细胞瘤（glioblastoma multiforme, GBM）是成人最常见的恶性中枢神经系统肿瘤，5年生存率不足10%。尽管WHO 2021分类系统基于IDH突变状态对胶质瘤进行了重新定义，但IDH野生型GBM仍存在显著的异质性，导致预后预测和治疗方案选择困难。传统转录组学分型（如TCGA分类）虽提供了分子亚型框架，但其预后预测能力有限，且未整合影像、病理等多维度信息。本研究旨在通过多模态数据融合（包括放射组学、病理组学、基因组学、转录组学和蛋白质组学），建立更精确的分子分型系统（MOFS），并为个体化治疗提供靶点。

研究流程与方法
1. 样本与数据收集
- 队列设计：纳入1194例IDH野生型胶质瘤患者，分为三个队列：
- FAHZZU1（n=122）：具备完整多模态数据（MRI、全切片病理图像、全外显子测序/WES、RNA测序、质谱蛋白质组学）；
- FAHZZU2（n=80）：部分蛋白质组学和转录组数据；
- FAHZZU3（n=992）：仅MRI数据。
- 数据采集：
- 影像学：3.0T MRI获取T1WI、CE-T1WI、T2WI、FLAIR及ADC序列，通过PyRadiomics提取5929个放射组学特征。
- 病理学：H&E染色切片数字化扫描，使用CellProfiler提取细胞形态特征。
- 多组学测序：WES（中位深度112×）、RNA-seq（GENCODE v35注释）、LC-MS/MS蛋白质组学。

1. 多模态融合分型（MOFS）框架

   • 数据整合策略：采用“中间融合+晚期融合”方法：
     
     1. 中间融合：11种算法（如CIMLR、iClusterBayes、SNF）分别对多模态数据聚类；
        
     2. 晚期融合：基于Jaccard距离矩阵生成共识聚类结果。
        
   • 亚型确定：通过聚类预测指数（CPI）和Gap统计量确定最佳亚型数（k=3），最终得到三个亚型：
     
     • MOFS1（Proneural）：神经发育通路激活，预后最佳；
       
     • MOFS2（Proliferative）：细胞周期通路富集，基因组不稳定，预后最差；
       
     • MOFS3（TME-rich）：免疫/基质浸润显著，对抗PD-1治疗敏感。
       

2. 功能验证与机制探索

   • 基因组分析：MOFS2特异性高频突变基因（SCN5A、USH2A）和拷贝数变异（CNV）负荷；
     
   • 生物标志物发现：STRAP基因在MOFS2中扩增且高表达（AUC=0.802），与不良预后显著相关（p<0.0001）；
     
   • 免疫微环境：MOFS3中免疫检查点分子（PD-1/PD-L1）和CD8+ T细胞浸润水平升高，免疫治疗响应率更高（p=0.09）。
     

3. 临床转化工具开发

   • MRI深度学习分类器：基于22个放射组学特征构建DNN模型，在测试集中对MOFS1/2/3的预测AUC分别为0.9、0.968、0.889；
     
   • 在线预测平台：公开工具可通过输入MRI特征快速预测亚型（GitHub: https://github.com/zaoqu-liu/mofs）。
     

主要结果
1. 亚型特征与预后
- MOFS1：23例组织学GBM、6例分子GBM和5例IDH野生型弥漫性胶质瘤，中位生存期最长（p<0.001）；
- MOFS2：30例组织学GBM，STRAP扩增驱动增殖表型，对替莫唑胺（TMZ）耐药（HR=1.32, p=0.179）；
- MOFS3：49例组织学GBM，基质含量（S100A4标记）进一步分层预后（低基质组生存类似MOFS1，p=0.832）。

1. 治疗响应差异
   
   • 抗PD-1治疗队列中，应答者MOFS3活性显著高于非应答者（p<0.05）；
     
   • MOFS2患者可能受益于靶向STRAP的干预策略。
     

结论与价值
1. 科学意义：MOFS分型首次整合多模态数据，揭示了IDH野生型胶质瘤的分子-表型关联，克服了单组学分型的局限性。
2. 临床价值：
- 预后预测：STRAP和S100A4可作为MOFS2/3的预后标志物；
- 精准治疗：MOFS3适合免疫治疗，MOFS2需探索STRAP靶向疗法；
- 无创诊断：MRI分类器为临床提供低成本、可推广的工具。

研究亮点
1. 方法创新：开发MOFSR软件包实现多模态数据融合，算法开源促进领域应用；
2. 发现新颖性：首次报道STRAP在GBM增殖亚型中的驱动作用；
3. 跨学科整合：结合人工智能（DNN）与多组学，推动胶质瘤诊疗向“数字病理”迈进。

局限性与展望
未纳入MGMT启动子甲基化状态可能影响生存分析；未来需通过单细胞测序进一步解析亚型内异质性。本研究为IDH野生型胶质瘤的个体化管理提供了全新框架。