本文报道了一项由山东大学基础医学院生理学系、山东大学齐鲁医院结直肠外科、德国基尔大学医院临床分子生物学研究所以及中国药科大学等多家机构合作完成的原创性研究。该研究由Wei Guo、Kaiyue Sun、Xia Wang三位共同第一作者完成，通讯作者为Dawei Chen和Jingxin Li。论文于2026年发表在《Nature Communications》期刊上（DOI: 10.1038/s41467-026-76079-1），属于结直肠癌（colorectal cancer，CRC）与肠道微生物代谢调控领域的前沿研究。该研究首次揭示了肥胖相关肠道菌群失调通过消耗微生物来源的γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid，GABA）驱动结直肠癌代谢重编程的分子机制，并提出了基于微生物GABA恢复的潜在预防策略。
肥胖已被证实是结直肠癌的重要危险因素，流行病学研究显示肥胖人群的结直肠癌发病风险较正常体重人群升高30%至50%。然而，肥胖与结直肠癌之间的机制联系长期以来未被完全阐明，尤其是肠道微生物群在其中所扮演的关键角色。已有研究表明，肥胖会引发肠道菌群失调（gut dysbiosis），进而扰乱包括GABA在内的多种微生物代谢产物的生成。GABA是一种由肠道细菌合成的类神经递质代谢物，除神经调控功能外，近年发现其在维持肠道稳态和抑制肿瘤生长方面也发挥重要作用。此外，GABAB受体（GABAB receptor）信号通路已被报道可通过调控Hippo/YAP1信号通路抑制结直肠癌进展。然而，微生物来源的GABA是否参与肥胖相关结直肠癌中的糖酵解失调及代谢重编程，仍是该领域的关键空白。本研究旨在阐明肥胖相关肠道菌群失调如何通过GABA信号轴影响结直肠癌的代谢特征和肿瘤进展，以期揭示新的治疗与预防靶点。
该研究采用了多层次、多模型的研究策略，整合了临床样本分析、患者来源类器官（patient-derived organoids）、饮食诱导肥胖小鼠模型、粪菌移植（fecal microbiota transplantation，FMT）、代谢组学、蛋白质组学以及分子生物学实验等多种手段。整体研究流程可概括为以下几个关键环节。
1. 肥胖相关结直肠癌中TPI1与甘油醛-3-磷酸（glyceraldehyde-3-phosphate，GAP）的耗竭分析。 研究者首先对来自治疗初治（treatment-naive）的肥胖（BMI ≥ 30 kg/m²）结直肠癌患者（n=46）和正常体重（BMI < 25 kg/m²）结直肠癌患者（n=36）的肿瘤组织进行了靶向能量代谢组学分析，发现肥胖患者的肿瘤组织中GAP水平显著降低。通过¹³C同位素示踪代谢流分析（¹³C-isotopomer-resolved metabolic flux analysis）进一步证实了这一结果。为探究GAP耗竭的酶学机制，研究者系统分析了糖酵解轴上关键酶的表达，发现磷酸三糖异构酶1（triosephosphate isomerase 1，TPI1）在肥胖相关结直肠癌组织中显著下调，而醛缩酶（aldolase）和GAPDH水平则保持稳定。随后，通过构建TPI1过表达和敲低（knockdown）的CRC细胞系（HT-29和RKO），结合CCK-8增殖实验、克隆形成实验、EdU标记以及患者来源类器官模型，证明TPI1缺失可通过降低GAP水平促进肿瘤细胞增殖，而外源性GAP补充可逆转TPI1缺陷所驱动的过度增殖表型。
2. 肠道菌群失调与Bacteroides ovatus的肿瘤抑制作用验证。 为阐明肥胖相关结直肠癌中TPI1表达下降的上游机制，研究者将肥胖和正常体重结直肠癌患者的粪便微生物移植至Apc^min/+自发性肠瘤小鼠及皮下移植瘤小鼠体内。结果显示，接受肥胖患者粪便的小鼠肿瘤数量显著增加，且肿瘤组织中TPI1表达被抑制。通过宏基因组学分析，研究者发现包括Bacteroides ovatus（B. ovatus）在内的13种细菌在肥胖相关结直肠癌中丰度降低，其中B. ovatus是丰度最高的差异菌种。在Apc^min/+小鼠模型中，每日口服B. ovatus可在正常饮食和高脂饮食（high-fat diet，HFD）条件下均显著减轻肿瘤负荷，同时恢复结肠组织中TPI1的表达。在CT26细胞皮下移植瘤模型中也观察到了类似的抑瘤效果，且通过物种特异性RT-qPCR证实了B. ovatus在肠道中的持续定植。
3. B. ovatus来源的GABA通过GABAB受体抑制结直肠癌。 为确定B. ovatus发挥抗肿瘤作用的活性成分，研究者将CRC细胞系分别与热灭活的B. ovatus菌体、热处理及未处理的细菌培养上清共培养，发现抑瘤活性主要由非蛋白代谢产物介导。液相色谱-质谱联用（LC-MS）分析显示，B. ovatus培养上清和小鼠粪便及肿瘤组织中GABA浓度显著升高，而肥胖患者的粪便GABA水平显著低于正常体重患者。进一步的机制研究表明，GABA对CRC细胞增殖的抑制效应可被GABAB受体拮抗剂CGP52432（CGP）所阻断，而GABAA受体拮抗剂荷包牡丹碱（bicuculline）无此作用，证明GABAB受体是介导GABA抗肿瘤效应的关键受体。通过构建gadB基因敲除（B. ovatus△gadB）的B. ovatus突变株，发现该菌株虽能正常定植但丧失GABA合成能力，且无法抑制Apc^min/+小鼠的肿瘤生长，直接证实了GABA是B. ovatus抑瘤作用的关键代谢介质。
4. GABA通过GABAB–PI3K–HIF1α–TPI1信号轴调节糖酵解。 研究者发现，GABA和B. ovatus培养上清均可上调CRC细胞及小鼠肠道组织中TPI1的表达，这一效应同样依赖于GABAB受体。进一步的信号通路研究表明，GABAB受体活化可通过PI3K信号通路稳定缺氧诱导因子1α（HIF1α），进而转录上调TPI1表达。使用PI3K抑制剂wortmannin或HIF1α抑制剂均可阻断巴氯芬（baclofen，GABAB受体激动剂）诱导的TPI1上调。功能回补实验证实，TPI1敲低可完全逆转GABA的增殖抑制效应，而TPI1缺陷肿瘤对B. ovatus治疗失去反应，表明TPI1是B. ovatus/GABA轴发挥抗肿瘤作用的必需下游效应分子。
5. GAP通过结合PPP1CA抑制YAP去磷酸化并阻断磷酸戊糖途径。 为寻找GAP的直接作用靶点，研究者采用了药物亲和反应靶点稳定性（DARTS）技术和免疫共沉淀（Co-IP）联合质谱分析，鉴定出蛋白磷酸酶1催化亚基α（PPP1CA）是GAP的直接结合蛋白。分子对接模拟和定点突变实验发现，GAP通过与PPP1CA的Arg-132和Arg-221残基形成氢键结合，抑制其磷酸酶活性，但不影响其蛋白表达水平。PPP1CA已知可使YAP去磷酸化并促进其核转位与转录激活。实验表明，GAP处理可恢复YAP磷酸化水平，抑制YAP核转位，并下调YAP靶基因（CTGF、EDN1、CYR61、ANKRD1）的表达。携带GAP结合缺陷突变体（R132A/R221A）的细胞则丧失这一调控效应。进一步研究发现，YAP与转录因子TFEB协同激活磷酸戊糖途径（pentose phosphate pathway，PPP）关键酶6-磷酸葡萄糖酸脱氢酶（PGD）的转录。肥胖相关结直肠癌组织中PGD表达及PPP代谢产物（6-磷酸葡萄糖酸和核糖-5-磷酸）水平均显著升高，而GAP处理或TPI1过表达可抑制PGD表达。这些结果揭示了GAP通过PPP1CA–YAP–PGD轴抑制PPP通量，从而阻断肿瘤细胞的核苷酸合成和氧化还原稳态维持，发挥肿瘤抑制作用。
本研究首次揭示了“肥胖–肠道菌群失调–GABA耗竭–代谢重编程–结直肠癌进展”的完整机制链条。肥胖相关的肠道菌群失调导致B. ovatus丰度下降和GABA生成减少，进而削弱了GABAB受体介导的PI3K–HIF1α–TPI1信号轴活化，引起GAP水平降低。GAP的减少解除了对PPP1CA的抑制，促进YAP去磷酸化和核转位，进而激活PGD转录和磷酸戊糖途径，为肿瘤细胞提供核苷酸前体和NADPH，从而加速结直肠癌进展。该研究不仅阐明了微生物神经递质代谢物在肿瘤代谢重编程中的直接调控作用，还为肥胖相关结直肠癌的预防和治疗提供了新的策略——通过恢复B. ovatus或口服补充GABA，有望逆转代谢失衡并抑制肿瘤生长。
本研究的亮点主要体现在以下几个方面：第一，首次建立了微生物来源GABA与肿瘤糖酵解代谢重编程之间的因果关系，超越了既往仅关注炎症因子和激素信号的局限；第二，鉴定出GAP的直接蛋白靶点PPP1CA，并阐明其通过YAP–PGD轴调控磷酸戊糖途径的全新机制；第三，利用gadB基因敲除的B. ovatus突变株严格验证了GABA作为关键效应代谢物的必要性；第四，综合运用了患者来源类器官、粪菌移植、宏基因组学、靶向代谢组学、DARTS和分子对接等多种先进技术，形成了从临床现象到分子机制的完整证据链。该研究为靶向微生物GABA信号轴的干预策略提供了坚实的理论基础，具有重要的转化医学价值。