肺免疫细胞生态位与新细胞亚型的发现——前沿综述解读
作者及机构
本综述由Qing’e Shan（山东第一医科大学医学科技创新中心）、Jiahuang Qiu（广东医科大学公共卫生学院）、Zheng Dong、Xiaotong Xu、Shuping Zhang、Juan Ma（中国科学院生态环境研究中心环境化学与生态毒理学国家重点实验室）及Sijin Liu（山东第一医科大学/山东医学科学院）共同完成，发表于2024年10月的《Advanced Science》期刊（DOI: 10.1002/advs.202405490）。
主题与背景
该综述聚焦肺免疫细胞的异质性及其微环境调控机制，系统阐述了肺发育过程中免疫生态位（immune niche）的形成、驻留免疫细胞的特征与互作模式，以及微环境如何重塑外周招募细胞为新亚型。随着单细胞测序（scRNA-seq）与空间转录组（ST）技术的发展，肺免疫细胞的复杂亚群和功能多样性逐渐被揭示，但对其起源、动态变化及疾病关联仍存在显著认知空白。本文旨在整合最新研究，为探索肺免疫稳态和疾病干预提供新视角。
主要观点与论据
1. 肺发育阶段的免疫细胞动态演变
肺发育分为五个形态学阶段：胚胎期、假腺期、小管期、囊泡期和肺泡期。小鼠研究表明，胚胎期（E12.5）以巨噬细胞（占CD45+细胞的50%以上）和肥大细胞为主，而出生后7天淋巴细胞（B/T细胞）比例升至32%。人类胎儿肺中，髓系细胞（如巨噬细胞、树突状细胞）在妊娠8周出现，T/B/NK细胞在15周后显著增加。这一动态变化揭示了免疫细胞组成与肺结构成熟的协同性，其异质性源于不同胚层祖细胞的基因程序及局部微环境信号（如Barnes等2023年对胎儿肺单细胞图谱的研究）。
2. 肺驻留免疫细胞的新亚型与功能
- 巨噬细胞：肺泡巨噬细胞（AMs, alveolar macrophages）通过GM-CSF和PPARγ信号分化，依赖局部增殖自我更新；间质巨噬细胞（IMs, interstitial macrophages）则源于单核细胞招募，分为LYVE1lo MHC IIhi（近神经分布）和LYVE1hi MHC IIlo（近血管分布）亚群，后者缺失会加剧肺纤维化（Ginhoux等研究）。
- 树突状细胞（DCs）：分为常规DC（cDC）和浆细胞样DC（pDC），前者通过Flt3L依赖的途径发育，后者在骨髓中预分化。CD103+ cDC驱动Th2反应，而CD11bhi cDC诱导Th1反应（见图4）。
- 自然杀伤细胞（NK细胞）：肺中存在CD49a+CD103+CD69+组织驻留亚群，在病毒感染时脱颗粒，功能上区别于循环NK细胞。
- 先天淋巴样细胞（ILCs）：小鼠肺以ILC2为主，人类肺则以ILC3占优（60%），其可塑性受IL-33、TSLP等细胞因子调控。
3. 招募细胞在肺微环境中的重塑
- 单核来源巨噬细胞：感染时，AT2细胞分泌CCL2/IL-33招募单核细胞，分化为促炎或促纤维化表型。例如，COVID-19患者中此类细胞加剧细胞因子风暴，而部分亚型在炎症消退后可整合至AM池（Machiels等研究）。
- 中性粒细胞：通过变形穿越肺毛细血管，其募集是急性肺损伤（ALI）的关键事件。抑制肌动蛋白纤维形成可减少招募（Boyd等发现）。
- 记忆T细胞：效应记忆T细胞（Tem）在气道短期存留，而组织驻留记忆T细胞（Trm）通过Notch信号维持，但寿命短于其他组织的Trm。
4. 免疫细胞与肺组织细胞的互作网络
- AMs-上皮细胞：通过CD200-CD200R、PD-L1-PD1等配体-受体对抑制过度炎症（图3）。连接蛋白43（connexin 43）介导钙信号传递，形成双向抗炎调控。
- DCs-上皮细胞：上皮细胞通过CCL2/CCL20招募未成熟DC，并释放IL-33/GM-CSF促其成熟，进而启动Th2/Th17反应（图4）。
- 成纤维细胞-免疫细胞：流感病毒感染后，ADAMTS4+成纤维细胞通过修饰ECM（细胞外基质）促进CD8+ T细胞迁移，而PAR2激活调控肥大细胞迁移（Aran等单细胞分析）。
5. 新技术推动新亚型发现
- 单细胞与空间多组学：scRNA-seq揭示了LYVE1lo/hi IMs亚群的空间分布差异（Svetoslav等），而ST技术定位了UBE2C+肺癌细胞的侵袭前沿（Kamiński等）。联合分析可解析细胞亚群的时空动态，如肺腺癌中肺泡中间细胞（alveolar intermediary cells）的KRAS突变促癌转化。
科学价值与亮点
1. 理论创新：提出肺免疫生态位的“双重起源”模型——胚胎祖细胞与外周招募细胞共同塑造，并阐明微环境通过细胞互作（如细胞因子、ECM重塑）诱导新亚型产生。
2. 技术整合：强调scRNA-seq与ST联合分析在发现肺免疫异质性中的不可替代性，如鉴定促纤维化巨噬细胞（SiglecF+CX3CR1+）的生态位。
3. 临床意义：为感染（如COVID-19）、纤维化、哮喘等疾病的免疫干预提供靶点，例如靶向单核来源巨噬细胞或ILC2可调控炎症/修复平衡。
局限性
部分结论（如人类肺驻留嗜酸性粒细胞的存在）仍需更多证据，且空间多组学技术的分辨率与通量限制需进一步突破。
（全文约2000字）