类型a：学术研究报告

作者及机构
本研究由St. Jude儿童研究医院免疫学系的Seon Ah Lim、Jun Wei（共同第一作者）及Hongbo Chi（通讯作者）领衔，联合病理学系Peter Vogel等合作者共同完成，于2021年3月发表在Nature期刊（DOI:10.1038/s41586-021-03235-6）。

学术背景
该研究聚焦于肿瘤微环境（TME, tumour microenvironment）中调节性T细胞（Treg细胞）的功能特异性调控机制。Treg细胞在维持免疫耐受中不可或缺，但在肿瘤中会促进免疫抑制，阻碍抗肿瘤反应。尽管已有研究揭示了Treg细胞在稳态下的代谢支持途径，其在肿瘤中的代谢重编程机制尚不明确。本研究旨在探索Treg细胞在肿瘤中功能适应的分子基础，重点关注脂质代谢信号（尤其是SREBP通路）的作用，并评估靶向该通路的治疗潜力。

研究流程
1. 转录组分析与代谢特征鉴定
- 研究对象：从B16黑色素瘤模型小鼠的肿瘤和周围淋巴结（PLNs）分离Treg细胞，结合公共单细胞RNA测序（scRNA-seq）数据集（包括人类乳腺癌和头颈鳞癌样本）。
- 方法：通过基因集富集分析（GSEA）和Ingenuity Pathway Analysis（IPA）筛选代谢通路，发现肿瘤内Treg细胞中SREBP（sterol regulatory element-binding protein）靶基因显著富集。
- 关键实验：验证SREBP信号在多种肿瘤模型（小鼠黑色素瘤、结肠癌及人类肿瘤）中的特异性激活，并排除其在急性炎症模型（如实验性自身免疫性脑脊髓炎EAE）中的类似作用。

1. 基因敲除与功能验证

   • 动物模型：构建Treg细胞特异性敲除SCAP（SREBP活化必需蛋白）的小鼠（Foxp3^CreScap^fl/fl），接种MC38结肠癌或B16黑色素瘤细胞。
     
   • 结果：SCAP缺失显著抑制肿瘤生长，增强抗PD-1免疫治疗响应，且未引发自身免疫毒性。scRNA-seq显示肿瘤内Treg细胞比例降低，CD8⁺ T细胞比例增加，IFN-γ⁺ Treg细胞（“脆弱状态”）增多。
     

2. 机制解析

   • 脂质合成途径：SCAP/SREBP通过两条途径调控Treg功能：
     
     • 脂肪酸合成酶（FASN）介导的脂肪酸合成促进TCR依赖的Treg功能成熟，FASN缺失抑制肿瘤生长。
       
     • 甲羟戊酸代谢驱动蛋白质香叶酰化（geranylgeranylation），上调PD-1表达，抑制PI3K过度激活。
       
   • PD-1调控：SCAP缺失导致Treg细胞PD-1表达下降，PI3K信号失调，IFN-γ分泌增加。体外实验证实，甲羟戊酸代谢产物GGPP（geranylgeranyl pyrophosphate）可通过RAC-AP-1信号轴恢复PD-1表达。

3. 数据整合与分析

   • 多组学整合：结合转录组、代谢组（¹³C标记示踪）和流式细胞术，验证SREBP对脂质合成和PD-1信号的双重调控。
     
   • 创新方法：开发了Tamoxifen诱导的急性SCAP敲除系统（Foxp3^GFP-Cre-ERT2），用于研究已建立肿瘤的治疗窗口期。

主要结果
1. 肿瘤特异性代谢重编程：SREBP信号仅在肿瘤Treg细胞中激活，而在稳态或EAE模型中无显著作用。
2. 治疗潜力：SCAP或FASN缺失可特异性抑制肿瘤内Treg功能，而不影响外周免疫稳态。联合抗PD-1治疗显著增强疗效。
3. 分子机制：SREBP-FASN轴维持Treg抑制功能，而SREBP-甲羟戊酸-PD-1轴防止Treg细胞“脆弱化”。

结论与价值
本研究首次揭示肿瘤内Treg细胞通过SREBP依赖性脂质代谢重编程实现功能特化，提出靶向SCAP/SREBP或FASN可选择性破坏肿瘤Treg细胞的免疫抑制功能，为癌症免疫治疗提供新策略。其科学价值在于阐明了代谢调控与免疫检查点（如PD-1）的交叉对话机制，应用价值在于开发了基于代谢干预的联合治疗方案。

研究亮点
1. 创新性发现：SREBP信号在肿瘤Treg细胞中的上下文依赖性作用，及其通过脂质合成和PD-1的双轨调控机制。
2. 方法学创新：整合scRNA-seq、代谢示踪和可诱导基因敲除系统，多维度解析Treg细胞代谢适应性。
3. 转化意义：证实靶向脂质代谢可避免全身自身免疫副作用，为临床联合免疫治疗提供理论依据。

其他价值
研究还揭示了甲羟戊酸代谢-RAC-AP-1-PD-1轴的全新信号通路，为理解蛋白质翻译后修饰在免疫调控中的作用提供了新视角。