氧气调控免疫反应的新视角：生理性低氧与病理性缺氧的作用

作者与发表信息
本文由爱丁堡大学再生与修复研究所炎症研究中心的Ananda Shanti Mirchandani、Manuel Alejandro Sanchez-Garcia和Sarah Ruth Walmsley共同撰写，发表于*Nature Reviews Immunology*，DOI号为10.1038/s41577-024-01087-5。

主题概述
这篇综述文章探讨了氧气梯度如何塑造免疫反应，重点分析了生理性低氧（physioxia）和病理性缺氧（pathological hypoxia）在免疫细胞功能中的差异作用。文章系统梳理了不同组织中的氧气分布特征、细胞氧感知机制，以及低氧环境对先天免疫和适应性免疫细胞的影响，并讨论了相关发现对炎症、感染、癌症和免疫治疗的潜在应用价值。

主要观点与论据

1. 人体组织中的氧气梯度具有生理意义
健康组织中存在显著的氧气梯度差异，例如骨髓（低至17 mmHg）和肺泡（约100 mmHg）。这种梯度差异是维持组织稳态的关键：
- 证据：通过磷光淬灭技术（phosphor-quenching）测得小鼠脑皮层平均氧分压为23 mmHg，部分毛细血管甚至低于临界值（*Lyons et al., eLife 2016*）；骨髓中造血干细胞（HSCs）的静息状态依赖于低氧微环境（*Spencer et al., Nature 2014*）。
- 意义：氧气梯度差异为免疫细胞迁移和功能分化提供了微环境基础。

2. 细胞氧感知机制的核心：HIF通路与表观遗传调控
缺氧诱导因子（HIF）是细胞感知氧气的核心分子，其稳定性受脯氨酰羟化酶（PHDs）和FIH（factor inhibiting HIF）调控：
- 机制：在常氧条件下，PHDs羟基化HIF-α并促其降解；低氧时HIF-α稳定，激活糖酵解和血管生成等基因（*Kaelin & Ratcliffe, Mol Cell 2008*）。
- 扩展发现：除HIF外，组蛋白去甲基化酶（KDMs）和TET甲基胞嘧啶双加氧酶（TET enzymes）等氧敏感酶可通过表观遗传修饰（如DNA甲基化）长期影响免疫细胞功能。

3. 低氧对先天免疫细胞的差异化调控
低氧通过代谢重编程和表观遗传改变重塑先天免疫功能：
- 中性粒细胞：在缺氧组织中转向糖原分解和蛋白质 scavenging 以维持存活（*Sadiku et al., Nat Metab 2021*）。
- 巨噬细胞：低氧促进促炎因子（如IL-1β）释放，但抑制抗体依赖性吞噬（通过上调FcγRIIB受体）（*Munn et al., JCI 2019*）。
- 间接效应：肿瘤微环境通过CD47-SIRPα轴抑制巨噬细胞吞噬功能，而缺氧可增强此免疫逃逸机制（*Majeti et al., Cell 2009*）。

4. 适应性免疫细胞在低氧环境中的功能重塑
- T细胞：淋巴结中的氧梯度（0.5%-6%）影响T细胞迁移和激活；慢性缺氧导致CD8+ T细胞耗竭（通过Blimp1介导的线粒体ROS累积）（*Palazon et al., Immunity 2017*）。
- B细胞：生发中心暗区（高氧）与亮区（低氧）的氧差异促进抗体类别转换（*Abbott et al., Nature 2018*）。

5. 低氧调控的临床转化潜力
- 治疗机会：靶向PHD-HIF通路的药物（如罗沙司他）已用于肾性贫血；工程化CAR-T细胞在低氧条件下培养可增强抗肿瘤活性（*Phan et al., Nat Biotechnol 2023*）。
- 疾病关联：COVID-19中的“快乐低氧”（happy hypoxemia）现象提示系统性缺氧可能抑制I型干扰素反应（*Mirchandani et al., Sci Immunol 2022*）。

论文的价值与意义
1. 理论贡献：整合了氧感知机制与免疫代谢的跨学科视角，提出“生理性低氧是免疫细胞分化的微环境基础”这一核心观点。
2. 临床启示：为肿瘤免疫治疗、慢性炎症性疾病和感染性疾病的干预策略提供了新靶点（如CD39抑制剂、HIF稳定剂）。
3. 技术推动：强调新型氧探针（如纳米磷光探针）在动态监测组织氧分压中的应用前景（*Esipova et al., Cell Metab 2019*）。

亮点总结
- 创新性：首次系统比较生理性低氧与病理性缺氧对免疫细胞的差异化影响。
- 跨学科性：融合免疫学、代谢学和表观遗传学证据，揭示氧气作为免疫调控“信号分子”的多重角色。
- 转化潜力：提出“氧微环境工程化”作为增强细胞疗法的新方向。