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基于可解释机器学习的肝内胆管癌神经浸润无创预测：一项多中心队列研究
作者及机构
本研究的共同第一作者为Ziwei Liu（南方医科大学顺德医院放射科）、Chun Luo（佛山市第一人民医院放射科）、Xinjie Chen（南方医科大学顺德医院放射科）和Yanqiu Feng（南方医科大学生物医学工程学院）；通讯作者为Baoliang Guo和Qiugen Hu（均来自南方医科大学顺德医院放射科）。合作单位包括华南理工大学附属第六医院、广东省医学影像处理重点实验室等。研究于2024年发表在《International Journal of Surgery》（影响因子未提及），在线发布于2023年11月3日。
学术背景
肝内胆管癌（Intrahepatic Cholangiocarcinoma, ICC）占原发性肝癌的10%-15%，其术后复发率高达57.9%-73.4%，5年生存率仅20%-40%。神经浸润（Perineural Invasion, PNI）是ICC的独立不良预后因素，与肿瘤复发和生存期缩短显著相关。目前PNI诊断依赖术后病理，缺乏术前无创预测手段。尽管CT是ICC常规影像检查，但传统影像学难以识别PNI。
本研究旨在结合CT影像组学（Radiomics）与临床放射学特征，通过可解释机器学习构建PNI预测模型，并利用SHAP（Shapley Additive Explanation）方法可视化预测过程，为临床决策提供依据。
研究设计与方法
1. 研究对象与数据收集
研究纳入2012年1月至2023年5月来自中国广东三家医疗中心的243例ICC患者，分为训练集（n=136）、外部验证集（n=81）和前瞻性验证集（n=26）。所有患者术前接受增强CT检查并经病理确诊PNI状态（阳性率44.4%）。排除标准包括非根治性手术、既往治疗史或图像质量差等（图1流程图）。
2. 数据预处理与特征提取
- 影像标准化：采用ComBat算法消除多中心扫描仪差异，通过各向同性重采样（1×1×1 mm³）和灰度离散化（25 bins）统一数据。
- 肿瘤分割：由经验丰富的放射科医师手动勾画肿瘤体积（VOI_tumor）、瘤周10 mm区域（VOI_10mm）及整体区域（VOI_tumor+10mm），并经资深医师复核（ICC>0.75）。
- 影像组学特征：使用PyRadiomics提取107个特征/区域（形状、一阶和纹理特征），共642个特征/病例。通过四步筛选：
- 稳定性筛选（ICC>0.75）
- 单变量分析（p<0.05）
- 低共线性筛选（Pearson/Spearman |r|<0.8）
- ElasticNet回归（λ=-1.80, α=0.5）最终保留7个特征（6个瘤周特征+1个整体特征）构建RadScore。
3. 临床与放射学特征分析
通过单变量和多变量逻辑回归筛选PNI相关因素。最终确定三个独立预测因子：
- 血小板-淋巴细胞比率（PLR, OR=1.007）
- 肿瘤位置（肝门部 vs 包膜下, OR=4.351）
- 动脉期强化模式（弥漫低强化 vs 周边环状强化, OR=6.570）
4. 模型构建与验证
采用四种机器学习算法（逻辑回归/LR、极端梯度提升/XGBoost、随机森林/RF、支持向量机/SVM）构建组合模型。性能通过ROC曲线下面积（AUC）、准确性等指标评估，并利用Delong检验比较差异。XGBoost模型表现最优：
- 训练集AUC：0.884（95%CI 0.824-0.935）
- 外部验证集AUC：0.831（95%CI 0.735-0.915）
- 前瞻性验证集AUC：0.831
5. 可解释性分析与预后验证
- SHAP可视化：显示RadScore（权重0.38）、PLR（0.28）、肿瘤位置（0.25）和动脉期强化（0.28）对预测的贡献（图4-5）。
- 生存分析：PNI阳性患者中位无复发生存期（RFS）为8个月，显著低于阴性组（12.5个月，HR=1.925）。组合模型可有效分层RFS风险（HR=1.933, p=0.021）。
主要结果
1. 影像组学特征：7个筛选特征中，瘤周区域GLCM相关性（a_VOI_10mm_GLCM_correlation）和最大概率（p_VOI_10mm_GLCM_maximumprobability）权重最高，提示瘤周微环境对PNI预测的关键作用。
2. 模型性能：XGBoost组合模型显著优于单一临床模型（AUC 0.660）或放射学模型（AUC 0.796），NRI（Net Reclassification Index）分析显示其分类能力提升（补充表6）。
3. 生物学意义：瘤周特征的重要性与既往研究一致，可能反映PNI相关的神经-免疫微环境交互作用。
结论与价值
本研究首次建立了基于多中心数据的ICC神经浸润无创预测模型，具有以下价值：
1. 临床意义：术前无创预测PNI状态，可指导手术范围（如扩大切缘）和辅助治疗决策。
2. 方法学创新：结合影像组学与可解释机器学习，突破传统”黑箱”局限，SHAP可视化提升临床可信度。
3. 科学启示：瘤周影像特征的重要性为PNI机制研究提供了新方向。
研究亮点
1. 多中心设计：涵盖回顾性与前瞻性队列，增强模型泛化能力。
2. 可解释性突破：通过SHAP实现预测过程透明化，推动AI临床落地。
3. 预后关联：首次证实PNI预测模型可分层RFS风险，具有预后评估潜力。
局限性包括样本量有限、手动分割耗时，未来需探索自动化分割并加强生物学机制验证。
（注：全文约1500字，涵盖研究全流程及核心发现）