本文《Targeting fibrosis: from molecular mechanisms to advanced therapies》是一篇发表于学术期刊 Advanced Science 的综述论文。作者是 Xingpeng Di, Ya Li, Jingwen Wei, Tianyue Li 和 Banghua Liao，他们均来自中国四川大学华西医院泌尿外科及泌尿外科研究所。论文发表于2024年，其 DOI 为 10.1002/advs.202410416。

这篇综述论文的主题是系统性地探讨器官纤维化（Fibrosis）的分子机制与前沿治疗策略。纤维化是多种慢性疾病终末期的共同病理特征，表现为细胞外基质（Extracellular Matrix, ECM）的过度沉积，导致器官结构破坏和功能衰竭，是造成全球范围内高死亡率和疾病负担的主要原因之一。然而，其机制复杂且部分未知，限制了有效治疗手段的开发。本文旨在通过整合现有知识，为理解纤维化进程和开发抗纤维化疗法提供全面的理论基础。

论文首先概述了纤维化的定义、流行病学负担、主要病因和核心机制。文章指出，纤维化是组织损伤修复失调的异常结果，而非一种独立疾病。其全球累积年发病率约为每10万人年4,968例，在工业化国家导致了约45%的死亡。主要病因包括遗传异质性、创伤、病毒感染（如肝炎病毒）、酒精、机械刺激和药物损伤等。核心机制涉及“静止”（Quiescent）的成纤维细胞在复杂信号级联反应中被异常且持续地激活，这些反应通常也涉及实质细胞。转化生长因子β（Transforming Growth Factor β, TGF-β）信号通路在几乎所有类型的纤维化中都起着关键作用，它建立了炎症与ECM重塑之间的联系。

论文的核心部分以器官特异性为框架，深入剖析了肾、肝、肺、心这四个关键器官纤维化的分子机制。

关于肾纤维化（Renal Fibrosis），论文强调它是几乎所有慢性肾病（Chronic Kidney Disease, CKD）的严重且不可逆的结局。文章详细讨论了肌成纤维细胞（Myofibroblast）的来源异质性问题。传统观点认为，肾小管上皮细胞（Tubular Epithelial Cells, TECs）通过上皮-间质转化（Epithelial-to-Mesenchymal Transformation, EMT）是肌成纤维细胞的重要来源。然而，近期基于遗传谱系追踪的研究对此提出了挑战，认为成熟的TECs在纤维化过程中可能不发生EMT迁移至间质，肌成纤维细胞主要来源于间质中的驻留成纤维细胞、周细胞（Pericytes）或骨髓来源的纤维细胞（Fibrocytes）。文章还介绍了使用单细胞RNA测序（single-cell RNA sequencing, scRNA-seq）技术揭示的人纤维化肾脏中ECM产生细胞（主要是间充质细胞）的亚群图谱，例如PDGFRA+/PDGFRB+双阳性成纤维细胞是主要来源。此外，论文特别关注了肾促红细胞生成素产生（Renal EPO-producing, REP）细胞在肾纤维化和肾性贫血中的作用，指出其向肌成纤维细胞的转化是重要机制之一。

关于肝纤维化（Hepatic Fibrosis），论文指出其是持续肝脏炎症的结果，可导致肝硬化和肝细胞癌。文章将肝星状细胞（Hepatic Stellate Cells, HSCs）确定为肝纤维化中ECM产生的主要细胞来源。在正常肝脏中，HSCs处于静止状态，储存维生素A。在持续性损伤下，HSCs被激活并转化为具有肌成纤维细胞表型的细胞，大量产生胶原等ECM成分。其他来源包括门静脉成纤维细胞（Portal Fibroblasts）和骨髓来源的纤维细胞，尤其在胆汁淤积性损伤中，门静脉成纤维细胞作用显著。论文的一个亮点是详细阐述了肝纤维化消退（Regression） 的机制。与以往认为纤维化不可逆的观点不同，文章指出在去除病因（如抗病毒治疗、戒酒）后，肝脏纤维化可能发生消退。机制包括：激活的HSCs发生凋亡；或逃逸凋亡的HSCs恢复到失活表型；以及免疫细胞（如库普弗细胞、巨噬细胞、自然杀伤细胞）通过分泌基质金属蛋白酶（Matrix Metalloproteinases, MMPs）、诱导HSCs凋亡等方式促进ECM降解和纤维化逆转。巨噬细胞在此过程中具有双重角色，既可促进纤维化，也可促进消退。

关于肺纤维化（Pulmonary Fibrosis），论文重点讨论了特发性肺纤维化（Idiopathic Pulmonary Fibrosis, IPF）。文章阐述了肌成纤维细胞的多种可能来源，包括驻留成纤维细胞、肺泡上皮细胞（Alveolar Epithelial Cells, AECs）、周细胞、循环纤维细胞等，并强调了肺组织机械刚度（Mechanical Stiffness）增加通过整合素（Integrin）等机械敏感信号通路促进成纤维细胞向肌成纤维细胞分化的关键作用。肺泡上皮细胞损伤是IPF的始动环节，其衰老（Senescence）、凋亡和异常修复过程驱动了纤维化进程。论文特别设立章节，深入探讨了SARS-CoV-2（新冠病毒）感染诱导肺纤维化的炎症免疫发病机制。病毒通过ACE2受体感染细胞，引发强烈的炎症反应和“细胞因子风暴”，大量产生的促炎因子（如IL-6, IL-1β）不仅直接损伤肺组织，还激活成纤维细胞，促进ECM沉积。此外，半乳糖凝集素-3（Galectin-3）、Toll样受体4（TLR4）等分子也被识别为连接病毒感染与纤维化进程的重要介质。

关于心脏纤维化（Cardiac Fibrosis），论文指出它是多种心脏病（如心肌梗死、心力衰竭）的共同病理特征，表现为ECM在心肌间质过度沉积。心脏成纤维细胞是维持ECM稳态的主要细胞，也是损伤后肌成纤维细胞的主要来源。此外，心外膜细胞通过EMT、内皮细胞通过内皮-间质转化（Endothelial-to-Mesenchymal Transformation, EndoMT）也是肌成纤维细胞的来源。文章详细列举了在心脏损伤时，由心肌细胞、成纤维细胞、免疫细胞分泌的众多细胞因子、趋化因子和生长因子（如Angiotensin II, TGF-β, IL-6, TNF-α），它们构成了复杂的信号网络，共同驱动纤维化进程。心脏纤维化可分为替代性（修复性）纤维化和反应性（间质性）纤维化两种模式。

在系统阐述机制之后，论文的最后一个主要部分转向了基于治疗靶点的当前抗纤维化策略及临床试验。虽然文章未在此摘录部分详述具体药物，但从机制部分可以推断，其讨论可能围绕以下方向展开：靶向核心信号通路（如TGF-β、PDGF通路）；靶向特定细胞类型（如清除或使激活的HSCs/MFB失活）；调节免疫反应（如调控巨噬细胞极化）；干预ECM代谢（如促进降解）；以及针对细胞衰老、代谢重编程等新兴机制的治疗策略。文章也提到了细胞疗法（如间充质干细胞移植）作为潜在的治疗选择。

这篇综述论文具有重要的学术价值和临床意义。其价值体现在： 1. 系统性整合：首次将肾、肝、肺、心四大器官的纤维化机制与治疗策略置于同一框架下进行系统性比较和总结，揭示了其间的共性与器官特异性，为跨学科研究提供了全景视角。 2. 机制阐述深入且前沿：不仅回顾了经典理论（如EMT、TGF-β的核心作用），更重点纳入了近年来借助scRNA-seq等新技术取得的重要发现（如细胞异质性、REP细胞作用）和新兴研究热点（如机械生物学、细胞衰老、代谢重编程、纤维化消退机制），尤其是对SARS-CoV-2相关肺纤维化机制的专节论述，紧扣时代议题。 3. 强调转化医学：全文以“从分子机制到先进疗法”为题，结构上从基础机制自然过渡到治疗策略，体现了明确的转化医学思路，为从机制研究到药物研发搭建了桥梁。 4. 历史视角独特：论文开篇以时间线形式梳理了纤维化研究超过300年的里程碑事件，从早期病理描述到现代分子机制探索，使读者对该领域的发展脉络有清晰认识，增强了论述的深度。

因此，这篇综述不仅是纤维化研究领域研究人员的一份重要知识更新和参考，也为临床医生理解疾病本质、药学家寻找新药靶点提供了全面的理论依据。它突出表明，尽管纤维化机制复杂，但随着对其认知的不断深入，特别是对细胞异质性、细胞间对话和可塑性（如纤维化消退）的理解，开发出有效逆转或阻止纤维化进程的“高级疗法”正展现出前所未有的希望。