根据对文本内容的分析，该文档发表于期刊《Oncology Letters》2024年第28卷第567页，文章标题包含了“（review）”字样，内容是对特定研究领域的文献进行系统性回顾、总结与展望，并未呈现单一的、包含具体实验流程与数据的原始研究。因此，该文档属于 类型b，是一篇科学论文，但并非单一的原始研究报告，而是一篇 文献综述（Review）。
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关于癌症免疫疗法关键靶点的综合评述：《PI3K/AKT/mTOR 与 PD-1/CTLA-4/CD28 通路在T细胞中的作用及其机制综述》
本文由来自天津中医药大学第一附属医院医学实验中心、国家中医针灸临床医学研究中心以及天津中医药大学研究生院等多个机构的Shuangcui Wang、Changyu Liu、Chenxin Yang、Yutong Jin、Qian Cui、Dong Wang、Ting Ge、Guixin He、Wentao Li、Guan Zhang、Aqing Liu、Ying Xia、Yunhe Liu及通讯作者Jianchun Yu教授共同撰写，于2024年发表于《Oncology Letters》期刊。文章聚焦于癌症免疫治疗领域，旨在系统性地综述两个关键信号通路——免疫检查点PD-1/CTLA-4/CD28通路和代谢调控PI3K/AKT/mTOR通路——在T细胞内的相互作用及其对T细胞功能、代谢和抗肿瘤效能的调控机制，以期为临床癌症患者的免疫治疗提供理论依据。
一、T细胞能量代谢与其在癌症免疫中的核心地位
文章开篇确立了T细胞在抗肿瘤适应性免疫中的核心地位。作者指出，T细胞的激活、克隆扩增和效应分化与细胞能量代谢密切相关。不同类型的T细胞，如初始T细胞（naïve T cells， Tn）和记忆性T细胞（memory T cells， Tm），具有截然不同的代谢模式。初始T细胞主要依靠氧化磷酸化（Oxidative Phosphorylation， OXPHOS）、脂肪酸氧化（Fatty Acid Oxidation， FAO）和谷氨酰胺代谢来维持基本需求，处于代谢静息状态。然而，一旦被抗原激活，效应T细胞会迅速将代谢状态转变为以有氧糖酵解（Aerobic Glycolysis）和谷氨酰胺分解为主的“代谢激活”状态，以满足其快速增殖和功能发挥对能量和生物合成前体的大量需求。糖酵解不仅供能，其产生的中间产物更是核苷酸、脂质等生物大分子合成的基石。因此，T细胞代谢的重编程是决定其抗肿瘤功能的关键。
二、PI3K/AKT/mTOR信号通路是调控T细胞代谢与功能的主开关
作者详细阐述了PI3K/AKT/mTOR通路的结构与功能。该通路是细胞内调控细胞代谢、增殖、生存和分化的核心信号网络。在T细胞中，PI3Kδ和PI3Kγ亚型对发育至关重要，而IA型PI3K可被T细胞受体（T Cell Receptor， TCR）、细胞因子受体（如IL-2, IL-7, IL-15）和共刺激受体激活。活化的PI3K/AKT信号能增强CD8+ T细胞的营养摄取和能量生产。作为该通路的关键节点，mTOR形成两个复合物mTORC1和mTORC2，其中mTORC1在调控蛋白质合成、糖酵解和细胞生长中扮演核心角色。文章强调，mTOR通路不仅影响肿瘤细胞，同样是介导T细胞激活与分化的关键调节因子，因此成为癌症治疗中极具吸引力的靶点。
三、PD-1/CTLA-4/CD28与PI3K/AKT/mTOR通路的相互作用共同决定T细胞代谢平衡
这是本文论述的核心焦点。作者构建了一个清晰的调控网络模型： 1. CD28的共刺激作用：CD28作为T细胞代谢的生物传感器，其激活能够正向增强PI3K/AKT/mTOR信号，从而显著促进T细胞的糖酵解、合成代谢与增殖，是T细胞完全激活所必需的“第二信号”。 2. PD-1的抑制作用：PD-1作为抑制性受体，其信号可以拮抗由TCR和CD28传递的正向信号。具体机制上，PD-1激活会抑制糖酵解关键酶的表达与活性，促进内源性脂质的脂肪酸氧化，改变核苷酸合成，并损害线粒体氧化磷酸化的功能，从多个代谢层面抑制T细胞的效应功能和存活。 3. CTLA-4的抑制作用：CTLA-4主要通过竞争性结合CD28的配体（CD80/CD86），以及直接传递抑制信号来对抗CD28的共刺激作用。研究表明，CTLA-4可以抑制CD28下游的PI3K/AKT/mTORC1信号传导，导致T细胞糖酵解能力和线粒体氧化功能下降。 PD-1和CTLA-4通过抑制由CD28启动、经PI3K/AKT/mTOR通路放大的代谢重编程过程，使T细胞陷入功能耗竭或失能状态，从而帮助肿瘤免疫逃逸。
四、针对上述通路抑制剂的临床应用现状与挑战
文章系统梳理了基于这些通路开发的抑制剂在临床上的应用。 1. CTLA-4阻断剂：以Ipilimumab为代表，通过解除对T细胞的抑制，尤其在晚期黑色素瘤治疗中显示出临床意义。但其起效较慢，且常与免疫相关不良事件（Immune-Related Adverse Events， irAEs）相关。 2. PD-1/PD-L1阻断剂：如Pembrolizumab、Nivolumab等，已在多种实体瘤中取得显著疗效。疗效与肿瘤微环境中CD8+ T细胞浸润程度和PD-L1表达水平有一定相关性，但并非绝对。文章指出，单一生物标志物（如PD-L1）预测价值有限，需要结合肿瘤突变负荷（Tumor Mutational Burden）、特定基因表达谱（如BACH2, CCL3）等多组学信息。 3. mTOR抑制剂：如Temsirolimus、Everolimus等，已用于部分恶性肿瘤的治疗。它们具有双重性：一方面可通过抑制肿瘤细胞生长发挥直接抗肿瘤作用；另一方面，它们也调节免疫细胞功能，如维持T细胞失能状态、促进调节性T细胞（Tregs）分化，这可能削弱抗肿瘤免疫。因此，如何将mTOR抑制剂与免疫检查点抑制剂（Immune Checkpoint Inhibitors， ICIs）合理联用，并精细调整剂量以平衡疗效与免疫抑制副作用，是当前的研究难点。 文章通过一个详尽的表格（Table I）列举了针对PD-1、PD-L1、CTLA-4及mTOR靶点的多种已上市或处于临床研究阶段的药物及其适用的肿瘤类型，为读者提供了清晰的临床转化全景图。
五、癌症免疫治疗的总结、展望与现存挑战
在总结部分，作者肯定了以免疫检查点抑制剂为代表的癌症免疫疗法是肿瘤学领域的重大突破，显著改变了部分癌症（如黑色素瘤）的治疗格局。然而，文章也客观指出了当前面临的严峻挑战： 1. 应答率有限：并非所有患者都能从中获益，存在原发性和获得性耐药。 2. 免疫相关不良事件：irAEs可累及内分泌系统、皮肤、消化道、肺部等多个器官，严重时危及生命。 3. 生物标志物预测能力不足：PD-L1表达、肿瘤突变负荷等现有标志物存在异质性和预测不一致的问题。 4. 肿瘤异质性与免疫抑制微环境：肿瘤内的遗传异质性、抗原丢失以及代谢重编程（如高乳酸环境）等因素共同构成了复杂的免疫抑制屏障。
基于全文的综述，作者提出了未来的研究方向：鉴于CD28通过激活PI3K/AKT/mTOR通路促进T细胞代谢，而该过程被PD-1和CTLA-4抑制，因此，联合使用PI3K/AKT/mTOR通路抑制剂与PD-1/PD-L1阻断剂，以协同调节T细胞的代谢状态和增殖能力，可能成为克服耐药、提高免疫治疗效果的新策略。这需要更深入的基础研究来阐明最佳联用时机、顺序和剂量，并通过精准医学策略为患者量身定制治疗方案，最终目标是让更多患者从免疫治疗中安全、有效地获益。
本文的价值与意义 本综述的价值在于，它没有孤立地看待免疫检查点和代谢通路，而是将PD-1/CTLA-4/CD28信号系统与PI3K/AKT/mTOR代谢调控网络有机地联系起来，构建了一个“信号-代谢-功能”一体化的理论框架来解释T细胞在抗肿瘤免疫中的调控机制。这种整合视角清晰地揭示了免疫检查点抑制剂的作用基石在于逆转T细胞的代谢抑制状态。文章不仅系统梳理了基础研究进展，还紧密结合临床实际，分析了现有疗法的成效与瓶颈，并指明了通过靶向代谢增强免疫治疗的转化医学方向。对于从事肿瘤免疫学基础研究、药物开发和临床治疗的科研人员与医生而言，本文是一份兼具理论深度与临床指导价值的系统性参考资料。