本文发表于 Theranostics 杂志2026年第16卷第2期，是一篇综述（review），题为 “AI and organoid platforms for brain-targeted theranostics”。通讯作者为电子科技大学医学院附属四川省肿瘤医院的秦曙光、陈燕以及四川大学华西医院的张中伟。文章系统阐述了人工智能（artificial intelligence, AI）、高保真脑类器官（brain organoids）平台以及高通量/高内涵筛选（high-throughput screening/high-content screening, HTS/HCS）技术如何协同整合，构建脑靶向纳米药物研发的新范式。
一、背景与核心问题
中枢神经系统（central nervous system, CNS）疾病（如神经退行性疾病、脑肿瘤及精神疾病）的药物治疗面临极高失败率。其根本原因包括血脑屏障（blood-brain barrier, BBB）对约99%小分子药物和几乎所有大分子生物药物的阻断、脑内细胞类型高度异质、纳米药物与生物系统相互作用的复杂性，以及传统临床前模型（2D细胞培养、动物模型）的预测能力不足。传统纳米药物研发多依赖经验优化，从体外到动物再到临床的线性流程效率低、转化率差。对此，本文提出一个闭环的诊疗一体化（theranostic）研究范式：高保真脑类器官作为“诊断平台”生成预测性数据，AI作为“治疗指导引擎”处理数据并驱动纳米药物的理性设计与优化。
二、脑类器官与类器官芯片
脑类器官是由人多能干细胞（pluripotent stem cells, PSCs）在三维培养条件下自组织形成的复杂结构。自Eiraku等关于视杯和皮层组织的开创性工作及Lancaster等正式确立“brain organoid”概念以来，通过定向分化策略已能构建皮层、海马、丘脑等区域特异性类器官，以及具备功能性血-脑脊液屏障（blood-cerebrospinal fluid barrier, B-CSF-B）的脉络丛（choroid plexus, ChP）类器官。Pellegrini等验证了ChP类器官对小分子的选择通透性与体内高度一致，可用于预测化合物的CNS通透性。针对遗传性脑肿瘤，Lago等通过诱导多能干细胞（iPSCs）结合CRISPR-Cas9基因编辑构建了儿童髓母细胞瘤和高级别胶质瘤的类器官模型。Ramani等开发的“hi-Q”脑类器官方案实现了大规模、可重复的培养，为药物高通量筛选奠定了基础。
然而，静态类器官存在缺乏血管化、内部缺氧坏死、细胞类型整合不足及成熟度低等问题。改善策略包括与内皮细胞和间充质干细胞共培养、通过转录因子（如ETV2）编程诱导血管网络形成等。更先进的脑类器官芯片（brain organoid-on-a-chip, BOOC）结合微流控技术，通过灌注、剪切应力施加和多传感器集成，可模拟生理血流并实时监测细胞状态。BOOC还可与脑微血管内皮细胞、周细胞和星形胶质细胞共培养，构建可追踪纳米颗粒转胞吞（transcytosis）的三维BBB模型。多器官芯片通过流体连接脑、肝、肾等模块，能更全面评估药物的吸收、分布、代谢、排泄（ADMET）及系统性毒性。
三、HTS/HCS的作用
传统类器官研究受限于手动操作、批间变异和数据维度不足。HTS通过自动化、微型化和标准化流程突破通量瓶颈，HCS则实现对多维表型与机制的定量提取。例如，Renner等利用中脑类器官在96孔板中建立了全自动化化学筛选流程，整合高内涵成像（high-content imaging, HCI）、多电极阵列（multi-electrode array, MEA）和钙成像，结合薄切片类器官（slice-like forebrain organoids, sfEBs）实现单细胞分辨率的全类器官成像。Park等利用来自11名参与者的1300个脑类器官，通过HCS定量Aβ和p-tau沉积及细胞活力，为阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）药物筛选提供平台。更深层的分子解析依赖HTS与单细胞组学的结合：通过CRISPR-Cas9高通量扰动结合单细胞RNA测序（single-cell RNA sequencing, scRNA-seq），可揭示基因功能丧失对细胞命运和调控网络的影响，为靶点发现与验证提供分子级证据。
这种高维数据构成纳米颗粒与生物系统相互作用的“诊疗特征”（theranostic signature），为AI预测提供了关键输入。
四、AI驱动的闭环诊疗范式
AI在处理HTS/HCS产生的图像、组学等高维数据方面具有核心作用。卷积神经网络（convolutional neural networks, CNNs）可自动分割和定量类器官图像特征；机器学习工具如MORGANA可进行类器官形态的自动量化；Tebon等利用无标记纵向监测揭示了单个类器官对治疗耐药性的异质性。
在设计与预测层面，AI可预测纳米载体关键性质。例如，定量结构-纳米颗粒组装预测模型（QSNP）能根据药物分子描述符预测自组装行为及粒径。基于结构的大规模虚拟筛选（virtual ligand screening, VLS）在AI辅助下可从数十亿分子中快速鉴定活性化合物。模块化合成子设计（如V-SYNTHES）则通过构建块组合生成高活性且可合成的先导物。生物学命运预测方面，机器学习模型可基于质谱蛋白质组学数据预测蛋白冠（protein corona）的组成及生物学身份，AI-Bind方法通过提高泛化能力预测新型分子与蛋白质的结合。细胞层面，结合大规模平行筛选和机器学习构建基因组-纳米颗粒互作网络，可识别影响细胞摄取的关键基因（如SLC46A3）。梯度提升回归等模型可用于预测纳米材料在不同浓度下的细胞毒性，结合遗传算法则可进行高通量硅基筛选选择性毒性纳米颗粒。
然而，AI驱动的诊疗设计仍面临数据稀缺及质量不均、模型“黑箱”问题、计算成本高和多目标平衡困难等挑战。为此，论文提出闭环系统：AI预测候选纳米药物→自动化平台合成→脑类器官/BOOC上HTS/HCS评估→数据反馈至AI模型迭代更新→指导下一轮设计。此“设计-构建-测试-学习”循环可显著提升研发效率。
五、个性化诊疗前景
AI与高保真类器官结合有望实现真正的个体化治疗。大规模单细胞图谱（覆盖人脑主要区域、发育阶段和疾病状态）及脑血管高分辨率图谱为纳米药物的细胞类型乃至亚细胞定位提供分子基础。利用患者来源的个体化肿瘤类器官（individualized patient tumor organoids, iPTOs）可保留肿瘤微环境和细胞异质性，并在前瞻性临床研究中准确预测患者对替莫唑胺（temozolomide, TMZ）的反应。AI模型通过学习患者基因组、影像、液体活检及类器官表型数据，可将患者衍生类器官转化为“诊疗数字孪生”（theranostic digital twin），在给药前虚拟筛选并设计最优纳米药物，实现精准治疗。
六、价值与展望
本综述的核心价值在于提出并系统论证了一种由AI、高保真脑类器官和HTS/HCS深度融合驱动的闭环纳米药物研发范式。该范式将传统线性流程重构为“诊断-预测-设计-验证”的自我优化循环，可加速脑靶向纳米药物的发现并提高其精准性。未来需解决的关键问题包括：多模态类器官数据的标准化与开放数据库建设、可解释AI（explainable AI, XAI）的发展以增强模型透明度和生物洞察力，以及临床前模型结果与真实患者结局之间的严格相关性验证。尽管如此，这一整合策略为攻克神经退行性疾病、脑肿瘤等重大CNS疾病提供了全新工具和系统框架。