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靶向BATF2-RGS2轴减轻T细胞耗竭并恢复抗肿瘤免疫：一项肺癌免疫治疗新策略的研究
一、研究团队及发表信息
本研究由Xuyu Gu（同济大学上海肺科医院肿瘤科）、Chanchan Gao（东南大学中大医院肿瘤科）、Xiangyu Su（同济大学上海肺科医院肿瘤科）等共同完成，通讯作者为Deping Zhao和Wentian Zhang（同济大学上海肺科医院胸外科）。研究成果发表于Molecular Cancer期刊（2025年，卷24，第157页），遵循知识共享许可协议（CC BY-NC-ND 4.0）。
二、学术背景
科学领域：肿瘤免疫学与肺癌治疗。
研究动机：肺癌（LC）是全球癌症相关死亡的主要原因，免疫检查点抑制剂（ICIs）如PD-1/PD-L1阻断疗法虽取得进展，但T细胞耗竭（T-cell exhaustion, Tex）仍是治疗耐药的关键障碍。
背景知识：
1. RGS2（G蛋白信号调节因子2）通过调控G蛋白偶联受体（GPCRs）信号通路影响免疫细胞功能，但其在肺癌中的作用机制不明。
2. BATF2（碱性亮氨酸拉链转录因子2）在慢性感染中促进T细胞耗竭，但在肺癌中的调控网络尚未阐明。
研究目标：揭示BATF2-RGS2轴在肺癌T细胞耗竭中的作用，探索其作为免疫治疗新靶点的潜力。
三、研究流程与方法
研究分为以下关键步骤：
单细胞转录组分析
- 样本：6例接受新辅助PD-1阻断治疗的肺癌患者的CD8+ T细胞（数据集GSE176021）。
- 方法：使用Seurat包进行聚类分析，通过UMAP/t-SNE降维鉴定CD8+ Tex亚群；WGCNA算法构建共表达网络，筛选关键模块基因。
- 发现：RGS2在CD8+ Tex细胞中高表达，与NF-κB通路激活相关（图1）。
临床数据验证
- 数据来源：TCGA-LUAD（肺腺癌）和GEO数据集（GSE218258、GSE229353）。
- 结果：高RGS2表达预示较差的临床结局和PD-1治疗低响应率（图2）。
动物模型构建
- 模型：
- RGS2/BATF2敲除小鼠（RGS2−/−、BATF2−/−）接种3LL肺癌细胞或小鼠肿瘤类器官（MTO）。
- 处理：尾静脉注射3LL细胞或肺内移植MTO，评估转移灶和免疫浸润。
- 实验：
- 免疫组化（IHC）：检测PD-1、CTLA4、TIM3等耗竭标志物。
- 流式细胞术（FACS）：分析CD8+ T细胞亚群（如CD8+IFNγ+、CD8+PD-1+）。
- 发现：RGS2−/−小鼠肿瘤转移减少，CD8+效应T细胞活性增强（图3-4）。
分子机制验证
- 体外实验：
- 双荧光素酶报告基因：证实BATF2直接激活RGS2启动子（图5）。
- 共培养实验：RGS2−/−或BATF2−/−来源的CD8+ T细胞对3LL/KLN205细胞的杀伤能力增强（图5）。
- 信号通路：BATF2-RGS2轴通过抑制CXCL13分泌促进T细胞耗竭（图6）。
功能挽救实验
- 抗CXCL13抗体处理：逆转RGS2−/−小鼠的肿瘤抑制效应，证实CXCL13的关键作用（图6）。
四、主要结果
RGS2与T细胞耗竭的关联：
- 单细胞分析显示RGS2在CD8+ Tex细胞中富集，与NF-κB通路激活正相关（图1）。
- 高RGS2表达患者对PD-1治疗响应率显著降低（36% vs 83%，图2J）。
动物模型结果：
- RGS2−/−小鼠肺/肝转移灶减少50%，血管生成标志物（VEGFA、CD31）下调（图3）。
- BATF2−/−小鼠中CD8+ T细胞功能恢复，耗竭标志物（PD-1、TIM3）降低（图7）。
分子机制：
- BATF2通过结合RGS2启动子上调其表达，抑制CXCL13分泌（图5-6）。
- CXCL13阻断后，CD8+ T细胞杀伤能力下降，耗竭标志物回升（图6）。
五、结论与价值
科学意义：
1. 首次阐明BATF2-RGS2-CXCL13轴在肺癌T细胞耗竭中的核心作用，为免疫治疗耐药提供新机制。
2. 提出靶向BATF2-RGS2可逆转T细胞功能障碍，增强PD-1疗法疗效。
应用价值：
- RGS2或可作为预测PD-1治疗响应的生物标志物。
- 靶向该轴的小分子抑制剂或联合免疫治疗方案具有临床转化潜力。
六、研究亮点
- 多组学整合：结合单细胞转录组、临床数据和动物模型，系统性解析RGS2功能。
- 创新发现：首次揭示BATF2-RGS2-CXCL13的级联调控网络。
- 转化意义：为克服免疫治疗耐药提供了可操作的新靶点。
七、其他价值
研究数据已公开（GSE176021、TCGA-LUAD），实验方法（如MTO培养、体内外共培养）可为同类研究提供技术参考。