氧化应激在疾病中的作用：抗氧化治疗的潜力与局限
作者及机构
本文由Henry Jay Forman（美国加州大学默塞德分校和南加州大学老年学学院）与Hongqiao Zhang（南加州大学老年学学院）合作撰写，发表于《Nature Reviews Drug Discovery》期刊。
主题概述
这篇综述系统探讨了氧化应激（oxidative stress）在多种疾病（如动脉粥样硬化、慢性阻塞性肺病、阿尔茨海默病和癌症）中的作用机制，并分析了当前抗氧化治疗的临床局限性与未来方向。文章的核心论点是：尽管氧化应激是疾病的重要参与者，但大多数抗氧化小分子药物的临床试验结果令人失望，其根本原因在于对氧化还原生物学（redox biology）机制的理解不足。
主要观点与论据
- 氧化应激的定义与双重机制
氧化应激由Helmut Sies首次提出，指活性氧（ROS）和活性氮（RNS）的产生与抗氧化防御失衡导致的生物系统损伤。其病理作用通过两种机制实现：
- 直接损伤：高活性自由基（如羟基自由基·OH、过氧亚硝酸盐ONOO⁻）直接氧化蛋白质、脂质和DNA，导致细胞功能异常或死亡。
- 异常信号传导：生理浓度的H₂O₂是第二信使，但病理状态下过量产生会扰乱正常信号通路（如Nrf2、NF-κB）。
- 抗氧化防御的局限性
- 小分子抗氧化剂的失败：临床试验中，维生素C、E等小分子抗氧化剂效果有限，因其无法有效清除细胞内ROS（如O₂·⁻和H₂O₂），且无法竞争性抑制抗氧化酶（如超氧化物歧化酶SOD的速率常数比小分子高数百万倍）。
- 酶类防御的关键作用：细胞内抗氧化主要依赖SOD、过氧化氢酶（catalase）、谷胱甘肽过氧化物酶（GPx）等酶系统，而非外源性小分子。
- 疾病分类与氧化应激的作用
- 原发性病理：如辐射性肺损伤和百草枯中毒，氧化应激是直接病因。例如，辐射通过水解水产生·OH，触发炎症和纤维化。
- 继发性病理：如慢性阻塞性肺病（COPD）和阿尔茨海默病，氧化应激加速疾病进展。COPD中，香烟烟雾的氧化剂抑制α1-抗胰蛋白酶，导致中性粒细胞弹性蛋白酶活性失控。
- 抗氧化治疗的新策略
- 靶向酶模拟物：
- SOD模拟物（如GC4419）可清除细胞外O₂·⁻，防止ONOO⁻形成，保留一氧化氮（NO）的生理功能。
- GPx模拟物（如Ebselen）通过还原脂质过氧化物发挥作用，目前用于梅尼埃病的II期临床试验（NCT02603081）。
- Nrf2通路激活：Nrf2（核因子E2相关因子2）调控200多种抗氧化基因（如HO-1、GCL）。天然化合物（如萝卜硫素sulforaphane）和合成药物（如Bardoxolone methyl）通过修饰Keap1（Kelch样ECH关联蛋白1）激活Nrf2，增强抗氧化防御。
- NADPH氧化酶（NOX）抑制：NOX是ROS的主要来源，但其抑制剂开发面临特异性挑战。例如，GKT137831在动物模型中显示潜力，但临床效果尚未明确。
- 临床挑战与未来方向
- 生物利用度与特异性：许多抗氧化剂（如多酚类）因代谢快而疗效有限。新型可逆性亲电化合物（如TBE-31）可能改善这一问题。
- 双重风险的平衡：Nrf2激活可能抑制癌症发生，但促进已有肿瘤生长；抗氧化剂（如维生素E）在动物模型中甚至加速癌症转移。
- 个体化治疗：需根据氧化应激在疾病中的贡献度（如原发性vs继发性）选择策略，例如在辐射损伤中预防·OH生成比直接清除更有效。
论文的价值与意义
本文不仅总结了氧化应激在疾病中的分子机制，还批判性评估了抗氧化治疗的失败原因，提出了基于酶模拟物和信号通路调控的精准策略。其核心贡献在于：
- 理论层面：阐明了抗氧化防御的层级性（酶系统＞小分子）和时空特异性（细胞内外差异）。
- 临床转化：为未来药物设计提供了方向，如靶向线粒体抗氧化（如SOD2激活）或抑制异常信号（如PC-PLC抑制剂D609）。
亮点
- 机制深度：区分了氧化应激的直接损伤与信号紊乱作用，并细化疾病分类。
- 治疗创新：提出“预防优于清除”的策略，如通过抑制O₂·⁻和H₂O₂生成阻断下游毒性分子（·OH、ONOO⁻）。
- 跨学科整合：结合化学（反应动力学）、生物学（Nrf2调控）和临床医学（试验设计）的多维度分析。
这篇综述为氧化还原生物学领域提供了纲领性指导，强调未来研究需聚焦于靶向递送、动态氧化还原平衡及抗氧化治疗的精准适应症选择。