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作者及机构
本文由Hope Steele（1,2）、Jason Cheng（1）、Ashley Willicut（3）等9位作者共同完成，主要来自美国辛辛那提儿童医院医学中心免疫生物学部（1）、辛辛那提大学（2,5）、法国鲁昂大学（4）等机构。通讯作者为Rana Herro（rana.herro@cchmc.org）。论文于2023年7月3日发表在Frontiers in Immunology（影响因子8.786），标题为《TNF Superfamily Control of Tissue Remodeling and Fibrosis》，DOI: 10.3389/fimmu.2023.1219907。

主题与背景
本文系统综述了肿瘤坏死因子超家族（TNF Superfamily, TNFSF）成员在组织纤维化中的作用机制及治疗潜力。纤维化是细胞外基质（Extracellular Matrix, ECM）过度沉积的结果，占美国死亡原因的45%，但目前缺乏有效逆转纤维化的治疗手段。TNFSF成员（如TNF、LIGHT、TL1A等）传统上被认为是促炎因子，但近年研究发现其可直接作用于上皮细胞、成纤维细胞和平滑肌细胞，驱动多器官纤维化。本文总结了TNFSF在肺、心脏、皮肤、胃肠道、肾脏和肝脏纤维化中的病理作用，并梳理了相关临床试验进展。

主要观点与论据

1. TNF（TNFSF2）的双重作用
   TNF通过其受体TNFR1和TNFR2发挥促纤维化或抗纤维化作用，取决于组织环境和疾病阶段。例如：

   • 促纤维化证据：在系统性硬化症（Systemic Sclerosis, SSc）患者中，血清可溶性TNFR1水平与疾病严重程度正相关；在博来霉素诱导的肺纤维化模型中，TNF缺失小鼠纤维化减轻。
     
   • 抗纤维化证据：在已建立的肺纤维化模型中，外源性TNF可通过减少促纤维化巨噬细胞缓解纤维化。
     临床试验显示，FDA批准的TNF拮抗剂（如阿达木单抗）对类风湿关节炎等纤维化相关炎症疾病有效，但需进一步验证其组织特异性效应。

2. LIGHT（TNFSF14）的多器官促纤维化机制
   LIGHT通过受体HVEM和LTBR直接激活结构性细胞（如支气管上皮细胞、角质形成细胞），诱导胸腺基质淋巴细胞生成素（TSLP）和TGF-β分泌，驱动纤维化。例如：

   • 肺纤维化：LIGHT缺失小鼠在博来霉素模型中胶原沉积减少；LIGHT可激活肺巨噬细胞释放TGF-β。
     
   • 皮肤纤维化：LIGHT-HVEM信号促进角质形成细胞产生periostin（一种ECM蛋白），加剧特应性皮炎和SSc的皮肤纤维化。
     目前针对LIGHT的抗体（如CBS001）已进入慢性炎症性疾病临床试验（NCT05323110）。

3. TL1A（TNFSF15）与肠道/肺纤维化
   TL1A通过死亡受体DR3（TNFRSF25）激活成纤维细胞分化为肌成纤维细胞，促进胶原沉积。例如：

   • 炎症性肠病：抗TL1A抗体可逆转小鼠结肠纤维化模型中的胶原沉积。
     
   • 肺纤维化：重组TL1A直接刺激人肺成纤维细胞增殖，并诱导IL-13依赖性黏液分泌。
     临床试验中，抗TL1A单抗（如PF-06480605）正在溃疡性结肠炎患者中测试（NCT04090411）。

4. BAFF/APRIL（TNFSF13B/13）的器官特异性作用

   • 肝脏：BAFF水平与非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的肝纤维化程度正相关。
     
   • 肺：BAFF在肺纤维化患者的支气管肺泡灌洗液（BALF）中升高，其抑制可减少IL-1β和胶原沉积。
     
   • 皮肤：BAFF拮抗剂（如贝利尤单抗）在SSc模型中抑制IL-6产生，缓解皮肤纤维化。

5. RANKL（TNFSF11）与骨/肝纤维化
   RANKL-RANK-OPG轴通过调控破骨细胞活性影响纤维化。例如：

   • 肝纤维化：原发性胆汁性胆管炎（PBC）患者的胆管细胞高表达RANKL，可能抑制胆管增生。
     
   • 心脏：OPG缺失小鼠心脏纤维化减轻，但伴随左心室肥厚，提示其复杂调控网络。

其他TNFSF成员的潜在作用
- OX40L（TNFSF4）：在SSc患者血清中升高，与皮肤/肺纤维化恶化相关；OX40L缺失小鼠可抵抗博来霉素诱导的皮肤纤维化。
- TRAIL（TNFSF10）：通过死亡受体DR4/DR5选择性诱导活化的肝星状细胞凋亡，在肝纤维化模型中减少胶原沉积。

临床转化价值
本文汇总了20项靶向TNFSF的临床试验（表2），涵盖肺纤维化、克罗恩病、SSc等疾病。例如：
- 抗LIGHT抗体（AVTX-002）用于非嗜酸性哮喘（NCT05288504）；
- 抗TL1A抗体（Pra023）用于SSC相关间质性肺病（NCT05270668）。
作者强调，靶向TNFSF需考虑受体特异性（如选择性抑制TNFR1而非TNFR2）或联合治疗（如抗TNF+抗IL-13），以提高疗效并减少副作用。

总结与意义
本文首次全面阐释TNFSF成员在纤维化中的直接作用，突破其传统“促炎因子”的认知局限，为纤维化治疗提供新靶点。其科学价值在于：
1. 揭示TNFSF通过结构性细胞（非免疫细胞）驱动纤维化的新机制；
2. 提出“组织特异性靶向”策略，如肝纤维化中TRAIL诱导星状细胞凋亡、肺纤维化中LIGHT抑制；
3. 推动多项临床试验设计，加速转化医学进展。
未来需进一步探索TNFSF成员间的协同效应及下游信号通路，以优化治疗策略。

（注：全文约2000字，严格遵循术语翻译规范，如首次出现“TNF Superfamily”译为“肿瘤坏死因子超家族（TNF Superfamily, TNFSF）”；临床数据均引用原文表格编号。）