《nature reviews immunology》综述：cGAS–STING信号通路的调控机制与细胞多样性结局

作者与发表信息
本文由清华大学药学院、膜生物学国家重点实验室的张正义（Zhengyin Zhang）与张从刚（Conggang Zhang）共同撰写，发表于2025年6月的《nature reviews immunology》（第25卷，425-444页），DOI: 10.1038/s41577-024-01112-7。

主题与背景
这篇综述文章聚焦于cGAS–STING信号通路（cyclic GMP–AMP synthase–stimulator of interferon genes pathway），该通路是先天免疫系统的核心组成部分，能够识别病原体DNA和宿主源性DNA，在抗微生物防御、炎症性疾病、衰老、自身免疫和癌症中发挥关键作用。近年来，研究发现该通路的调控机制复杂且精密，且与其他信号通路存在广泛串扰（crosstalk），导致多样化的细胞结局。本文系统总结了该通路的结构基础、调控机制及其在多种生理病理过程中的功能。

主要观点与论据

1. cGAS–STING信号通路的分子机制与结构基础
- cGAS的激活机制：cGAS通过非序列依赖的方式结合双链DNA（dsDNA），形成液-液相分离（liquid-liquid phase separation）的寡聚体复合物，催化生成第二信使2′3′-cGAMP。结构研究表明，cGAS的催化域通过构象变化形成活性口袋，其N端无序区域和锌离子（Zn²⁺）可增强相分离效率。
- STING的激活与下游信号：cGAMP结合内质网（ER）驻留蛋白STING后，诱导其寡聚化并转运至高尔基体，招募TBK1（tank-binding kinase 1）和IRF3（interferon regulatory factor 3），启动I型干扰素和NF-κB依赖的炎症反应。冷冻电镜结构解析揭示了STING与TBK1的结合界面（如PLPLRT/SD基序）及其自抑制状态的解除机制。

2. cGAS–STING通路的调控网络
- cGAS的调控：
- 核内抑制：cGAS在核内通过结合组蛋白H2A-H2B异二聚体的酸性区（acidic patch）维持非活性状态，且CRL5–SPSB3泛素连接酶介导其降解以维持免疫稳态。
- 翻译后修饰（PTMs）：乙酰化（如K384）、甲基化（R124）、棕榈酰化（C474）等修饰可负调控cGAS活性；而N端乙酰化（如K47）或乳酸化（K131）则可能增强或抑制其功能。
- cGAMP的转运与降解：跨膜转运蛋白（如SLC19A1、LRRC8A）介导cGAMP的细胞间传递，而胞外酶ENPP1/3和SMPDL3A通过水解cGAMP限制信号过度激活。
- STING的 trafficking与修饰：
- 转运调控：STING从内质网到高尔基体的转运依赖COPII囊泡和STEEP（STING ER exit protein 1），而AP-1和ARF1介导其后续的溶酶体降解。
- PTMs：磷酸化（S355、S366）、泛素化（K63/K27链）和棕榈酰化（C88/C91）分别调控STING的激活、寡聚化和信号终止。

3. cGAS–STING的细胞多样性结局
- 抗感染免疫：
- 抗病毒：cGAS感知DNA病毒（如HSV-1）后触发干扰素反应，而病毒蛋白（如HPV的E7）可通过抑制STING逃逸免疫。
- 抗菌与真菌免疫：细菌DNA或环二核苷酸（CDNs）直接激活STING，而STING在真菌感染中可能通过抑制Syk信号负调控炎症。
- 自噬与代谢：STING通过非经典自噬途径（依赖V-ATPase和ATG16L1）清除胞质DNA；脂代谢（如胆固醇、PUFA）和糖代谢（如HK2抑制）与通路活性相互调控。
- 衰老与肿瘤：
- 衰老：胞质染色质片段（CCFs）、线粒体DNA（mtDNA）或逆转录转座子激活cGAS–STING，驱动衰老相关分泌表型（SASP）。
- 肿瘤双重角色：一方面，cGAS–STING通过I型干扰素促进抗肿瘤免疫；另一方面，肿瘤可能通过ENPP1降解cGAMP或p53突变抑制通路活性以逃避免疫监视。

4. 疾病关联与治疗潜力
- 自身炎症与神经退行性疾病：TREX1突变或STING功能获得性突变（如SAVI）导致自身炎症；阿尔茨海默病和帕金森病中，mtDNA泄漏激活cGAS–STING通路，加剧神经炎症。
- 癌症免疫治疗：STING激动剂与PD-1/PD-L1抑制剂联用可增强T细胞应答，但需注意肿瘤微环境中IL-35等免疫抑制因子的抵消作用。

意义与价值
本文全面梳理了cGAS–STING通路的多层次调控机制，强调了其在免疫防御和疾病中的核心地位，并为开发靶向药物（如STING激动剂/抑制剂）提供了理论依据。文中提出的未解问题（如核内cGAS功能、NF-κB激活机制）为未来研究指明了方向。

亮点
- 结构生物学突破：解析了cGAS–DNA相分离、STING旋转激活等关键构象变化。
- 跨学科视角：整合了免疫学、细胞生物学和代谢研究，揭示通路的广泛调控网络。
- 临床转化潜力：探讨了该通路在癌症、衰老和自身免疫病中的治疗价值。