这项研究由上海交通大学医学院附属胸科医院、上海免疫学研究所、国家癌症系统医学重点实验室的Yuerong Zhang、Xiaoyan Yu、Rujuan Bao等学者主导，联合瑞金医院普外科、胸科医院呼吸内镜科等多个团队合作完成，于2023年12月5日发表在Cell Metabolism（《细胞代谢》）期刊上，题为《膳食果糖介导的脂肪细胞代谢驱动抗肿瘤CD8+ T细胞应答》（Dietary fructose-mediated adipocyte metabolism drives antitumor CD8+ T cell responses）。
学术背景
研究聚焦于代谢免疫交叉领域，探讨膳食果糖如何通过脂肪细胞代谢重编程影响抗肿瘤免疫应答。既往研究表明，果糖摄入与肝癌、结直肠癌等肿瘤进展呈正相关，但其对免疫微环境的作用机制尚不明确。尤其值得注意的是，美国NIH-AARP队列研究发现果糖对肺癌具有潜在保护作用，这种矛盾现象可能与肿瘤微环境（TME, tumor microenvironment）的异质性有关。本研究旨在揭示果糖通过脂肪细胞-瘦素（leptin）轴调控CD8+ T细胞功能的具体机制，为代谢干预肿瘤免疫治疗提供新靶点。
研究流程与方法
1. 动物模型构建与表型分析
- 实验设计：采用C57BL/6野生型小鼠，分别喂食正常饮食或60%高果糖饲料14天后，皮下接种B16-F10黑色素瘤、LLC肺癌或MC38结肠癌细胞（每组n=9-13）。通过测量肿瘤体积、生存曲线评估果糖的抗肿瘤效果。
- 关键发现：高果糖饮食显著抑制肿瘤生长（p<0.01），延长生存期。单细胞RNA测序（scRNA-seq, single-cell RNA sequencing）显示，果糖组肿瘤浸润CD8+ T细胞中终末耗竭亚群（PD-1+TIM-3+）比例降低，记忆性T细胞（Tmem）比例增加。
- 验证实验：在Rag1-KO（缺乏成熟T细胞）小鼠中，果糖的抗肿瘤效应消失；CD8+ T细胞耗竭抗体处理可逆转果糖的保护作用，证实其依赖CD8+ T细胞功能。
2. 机制探索：瘦素的核心作用
- 筛选与验证：通过血清细胞因子阵列分析，发现果糖组瘦素水平显著升高（ELISA验证p<0.01）。中和瘦素抗体处理或T细胞特异性敲除瘦素受体（Leprfl/flCD4-Cre小鼠）均能消除果糖的抗肿瘤效果。
- 脂肪细胞特异性机制：
- 脂肪细胞敲除模型：采用Slc2a5fl/flAdipoq-Cre小鼠（脂肪细胞特异性敲除果糖转运蛋白GLUT5），发现其瘦素表达下降，肿瘤抑制效应减弱。
- 代谢组学与信号通路：果糖通过增加脂肪细胞糖酵解中间产物（如DHAP、丙酮酸），激活mTORC1（哺乳动物雷帕霉素靶蛋白复合物1）信号，促进瘦素合成。Raptorfl/flAdipoq-Cre小鼠（脂肪细胞mTORC1敲除）进一步证实该通路必要性。
3. 临床相关性分析
- 患者样本：检测20例肺癌患者血浆，发现果糖浓度与瘦素水平正相关（r=0.56, p=0.0099），且高瘦素患者肿瘤浸润IFN-γ+ CD8+ T细胞比例更高。相比之下，14例结直肠癌患者中未观察到类似关联，提示肿瘤类型特异性。
主要结果与逻辑链条
- 表型层面：果糖→抑制肿瘤生长→依赖CD8+ T细胞功能（图1）。
- 细胞层面：果糖→减少CD8+ T细胞耗竭→增加记忆性T细胞（图2）。
- 分子机制：果糖→脂肪细胞GLUT5摄取→糖酵解-mTORC1激活→瘦素分泌→增强CD8+ T细胞代谢与效应功能（图4-6）。
- 临床验证：肺癌患者血浆果糖-瘦素轴与T细胞活性正相关（图7）。
结论与价值
本研究首次阐明膳食果糖通过脂肪细胞mTORC1-瘦素轴增强CD8+ T细胞抗肿瘤功能的完整机制，提出“果糖-瘦素”轴可作为肺癌免疫治疗的代谢干预靶点。其科学价值在于：
1. 理论创新：揭示果糖在肿瘤免疫中的双刃剑作用，解释其组织特异性效应。
2. 转化意义：为基于代谢重编程的联合免疫治疗（如PD-1抑制剂）提供新策略。
研究亮点
- 方法学创新：整合scRNA-seq、代谢组学与遗传学模型（如组织特异性敲除），多维度解析机制。
- 发现新颖性：首次将果糖代谢与瘦素免疫调控功能直接关联，突破传统“果糖促癌”认知局限。
- 临床启示：提出血浆瘦素或可作为预测免疫治疗响应的生物标志物。
局限性与展望
研究未涵盖自发肿瘤模型（如Kras突变肺癌），且仅使用雄性小鼠。未来需验证果糖在女性模型及肥胖背景下的效应，并探索临床干预方案的安全性。