放射基因组学：基于人工智能实现癌症患者无创精准医疗的突破性进展

作者及发表信息
本文由Yusheng Guo、Tianxiang Li、Bingxin Gong、Yan Hu、Sichen Wang、Lian Yang*和Chuansheng Zheng*合作完成，作者团队来自华中科技大学同济医学院附属协和医院放射科、湖北省分子影像重点实验室、北京大学医学部、南方科技大学等机构。论文于2024年发表在期刊*Advanced Science*上，标题为《From Images to Genes: Radiogenomics Based on Artificial Intelligence to Achieve Non-Invasive Precision Medicine in Cancer Patients》。

主题与背景
本文是一篇系统性综述，聚焦于放射基因组学（Radiogenomics）这一新兴交叉学科。放射基因组学最初定义为通过高通量技术将基因表达信息与影像表型关联的方法论，但随着医学影像、高通量组学技术和人工智能（AI）的发展，其内涵和应用范围已大幅扩展。本文旨在梳理放射基因组学的发展历程、技术框架、临床应用及未来挑战，重点探讨如何通过AI整合多组学数据，实现癌症患者的无创精准诊疗。

核心观点与论据

1. 放射基因组学的定义与演变

放射基因组学由三个关键领域构成：医学影像、高通量组学技术和人工智能。其核心原理是：患者的医学影像是DNA、RNA、蛋白质、代谢物及表观遗传修饰的综合产物，因此影像数据与疾病分子通路等生物学过程存在天然关联。
- 历史脉络：
- 2003年，Hobbs等首次通过多形性胶质母细胞瘤（GBM）的MRI增强与非增强区域样本，发现两者基因表达谱差异。
- 2007年，Kuo等提出放射基因组学的原始概念，即通过CT影像特征映射肝癌的特定基因表达。
- 2012年后，随着放射组学（Radiomics）和深度学习技术的兴起，放射基因组学进入快速发展阶段。

2. 放射基因组学的五大工作流程

本文总结了放射基因组学的五种典型工作流程（Workflow），每种流程对应不同的研究目标和临床应用场景：
1. 相关性分析（Workflow 1-CA）：探索影像特征与基因突变或表达的相关性。例如，Karlö等发现肾透明细胞癌（ccRCC）的特定影像特征与VHL、PBRM1等基因突变显著相关。
2. 虚拟活检（Workflow 2-VB）：通过影像特征预测基因突变或分子亚型。例如，Chen等通过MRI影像预测胶质瘤中M2巨噬细胞浸润，为免疫治疗决策提供依据。
3. 生物学解释（Workflow 3-BI）：利用组学数据解释影像预测模型的生物学基础。例如，Feng等通过转录组学揭示肝癌影像亚型与体液免疫缺陷的关联。
4. 多模态预测（Workflow 4-MP）：联合影像、基因组和临床数据提升预测精度。例如，Kickingerder等融合放射组学与分子数据，显著改善胶质瘤生存预测模型。
5. 基因集验证（Workflow 5-GV）：通过影像相关基因集扩展无影像队列的验证。例如，Choi等基于转录组数据构建肿瘤代谢指数，验证其预后价值。

3. AI在放射基因组学中的核心作用

AI技术贯穿放射基因组学的各个环节：
- 图像分割：采用U-Net、FCN等深度学习模型实现肿瘤边界自动勾画，减少人工标注误差。
- 特征提取与降维：通过卷积神经网络（CNN）提取高阶特征，结合LASSO回归或最大相关最小冗余（mRMR）算法筛选关键特征。
- 预测模型构建：集成随机森林（RF）、支持向量机（SVM）等算法，提升基因突变或治疗反应的预测效能。

4. 肿瘤异质性的挑战与机遇

肿瘤异质性（Tumor Heterogeneity）包括瘤间异质性和瘤内异质性（ITH），是影响放射基因组学模型稳定性的关键因素。
- 解决方案：
- 生境成像（Habitat Imaging）：通过无监督聚类将肿瘤划分为具有相似特征的亚区，量化空间异质性。
- 单细胞与空间测序：结合单细胞RNA测序（scRNA-seq）和空间转录组技术，解析细胞水平的基因表达差异。

5. 肿瘤免疫微环境的无创预测

放射基因组学可通过影像特征预测免疫细胞浸润（如CD8+ T细胞、M2巨噬细胞）或免疫治疗标志物（如PD-L1、TMB）。例如：
- Sun等开发基于CT的放射组学模型，预测胃癌免疫亚型并指导免疫治疗选择。
- Park等利用PET影像深度学习模型评估肺腺癌的免疫微环境状态。

6. PET影像的代谢与基因关联

氟代脱氧葡萄糖（FDG）-PET不仅能反映肿瘤代谢活性，还可通过放射基因组学关联信号通路（如NF-κB、mTOR）或基因突变（如EGFR、KRAS）。例如：
- 高FDG摄取的肝癌患者常伴随mTOR通路激活，提示更差的预后。
- 深度学习模型可基于PET影像预测EGFR突变状态，辅助靶向治疗决策。

意义与价值

1. 科学价值：
   
   • 提出放射基因组学的系统框架，明确其与多组学整合的路径。
     
   • 揭示影像特征与分子机制的深层关联，推动肿瘤生物学研究。
     
2. 临床价值：
   
   • 通过无创影像替代侵入性活检，降低患者风险和经济负担。
     
   • 为个性化治疗（如靶向治疗、免疫治疗）提供决策支持。
     

亮点与创新

• 方法论创新：首次归纳五大工作流程，涵盖从基础研究到临床转化的全链条。
  
• 技术整合：深度融合AI、单细胞测序和空间组学等前沿技术。
  
• 跨学科应用：为放射科、肿瘤学和分子生物学提供交叉研究范式。
  

未来趋势

• 开发更高效的多组学数据整合算法。
  
• 推动大型多中心研究验证模型的普适性。
  
• 探索放射基因组学在罕见肿瘤中的应用潜力。
  

本文为癌症精准医疗提供了新的无创解决方案，标志着医学影像从形态学描述向分子水平解读的重大跨越。