《Nature Communications》发表动态图模型STCLinic：通过空间多组学整合解析临床相关细胞生态位

第一作者及单位
Chunman Zuo（1,2,3,4单位：中山大学生命科学学院；东华大学人工智能研究院；复旦大学上海内镜协同创新中心；吉林大学符号计算与知识工程教育部重点实验室）联合通讯作者Luonan Chen（8-12单位：上海交通大学数学科学学院/人工智能学院；中国科学院上海生化与细胞所系统生物学重点实验室等）团队于2025年5月28日在《Nature Communications》发表了题为《stclinic dissects clinically relevant niches by integrating spatial multi-slice multi-omics data in dynamic graphs》的研究论文。

学术背景

研究领域：空间多组学（Spatial Multi-Slice Multi-Omics, SMSMO）技术在肿瘤微环境（Tumor Microenvironment, TME）研究中的应用。
科学问题：现有空间转录组（Spatially Resolved Transcriptomics, SRT）和空间多组学数据整合面临三大挑战：（1）跨样本异质性导致批次效应；（2）有限样本量难以关联临床表型；（3）缺乏动态解析细胞生态位（niche）与临床预后的计算方法。
研究目标：开发动态图模型STCLinic，整合多切片空间多组学和临床数据，识别与癌症进展、转移和预后相关的关键细胞生态位。

技术流程与创新方法

1. 动态图模型构建
- 输入数据：12例人脑前额叶皮层（DLPFC）、43例三阴性乳腺癌（TNBC）、24例结直肠癌肝转移（CRC-LM）等共96个组织切片的SMSMO数据（样本量：3460-100,642个spots/切片）。
- 核心算法：
- 动态邻域聚合：通过高斯混合模型（GMM）先验约束潜在特征，迭代移除不同GMM成分间的假性邻域连接，优化跨切片批次校正。
- 注意力统计度量：对每个切片定义6维几何统计量（UMAP均值/方差/极值、生态位比例），量化生态位在群体中的分布模式。
- 零样本学习：预训练编码器可无需微调直接映射新样本至参考集特征空间，实现标签迁移（准确率70% vs. Seurat的16%）。

2. 多组学整合策略
- 同切片整合：利用MultiVI对齐RNA-seq和ATAC-seq数据，通过动态图聚合空间邻近且特征相似的spots。
- 跨切片整合：基于Seurat生成共享特征空间，处理不同分辨率数据（如Stereo-seq 0.2μm vs. 空间ATAC-seq 20μm）。

3. 临床关联分析
- 生存预测：Cox模型将生态位向量与患者生存时间关联（TNBC队列C-index=0.855，HR=9.354）。
- 恶性度评估：鉴定高危生态位（如富含TAMs的Cluster 10）和低危生态位（富含B细胞的Cluster 6），并通过TCGA数据验证基因签名预后价值（p=0.036）。

主要发现

1. 跨样本生态位解析
- 在DLPFC数据中，STCLinic的调整兰德指数（ARI=0.75）优于STAGCN、PASTE等工具，准确区分皮层1-6层（图2）。
- 在乳腺癌中，发现肿瘤边缘特异性生态位Cluster 17（高表达氧化磷酸化基因，黑色箭头标注），提示侵袭前沿代谢重编程（图3）。

2. 临床相关生态位鉴定
- TNBC预后标志：Cluster 10（上皮-间质转化相关基因如TROP2、TM4SF1）与短生存期显著相关（p=4.75e-12），而Cluster 6（IGG+记忆B细胞）预示良好预后（图4）。
- CRC肝转移驱动生态位：Cluster 1（SPP1+ MTRNR2L12+髓系细胞与CAFs）在转移灶中富集，其10基因签名可预测CRC IV期（AUC=0.74，p=0.049）（图5）。

3. 技术性能验证
- 在Hippocampus Slide-seq数据中，STCLinic虽未达到最高ASW分数，但基因表达分布一致性最优（补充图6）。
- 运行效率：整合24个切片（68,000 spots）仅需19分钟，显著快于STAligner。

结论与价值

科学意义：
1. 方法学创新：首次实现动态图模型驱动的空间多组学-临床数据整合，解决了异质样本对齐和生态位-表型关联的难题。
2. 临床应用：鉴定的TAMs富集生态位、SPP1+髓系生态位等可作为免疫治疗新靶点；B细胞生态位为预后评估提供新指标。

亮点：
- 跨模态整合：支持RNA、ATAC、蛋白质等多组学数据融合，兼容Seurat、MultiVI等工具输出。
- 零样本迁移：冻结编码器实现新样本快速标注，推动临床转化研究。
- 生态位动态解析：通过几何统计量量化生态位空间分布，突破静态分析局限。

局限与展望：需进一步开发3D组织内连续生态位关系推断算法，并整合组织学图像提升分类精度（补充图33）。

数据与代码开源：
- 数据：Figshare (10.6084/m9.figshare.27376827)
- 代码：Zenodo (10.5281/zenodo.15246396) 及GitHub (github.com/cmzuo11/stclinic)