本研究由来自哈尔滨医科大学第二附属医院胸外科的许然（Ran Xu）、王凯宇（Kaiyu Wang）、彭博（Bo Peng）、周翔（Xiang Zhou）、王成浩（Chenghao Wang），以及来自上海交通大学医学院附属瑞金医院胸外科的陆通（Tong Lu）等研究者共同完成，通讯作者为张临友（Linyou Zhang）。该研究于2024年10月11日发表在 Frontiers in Oncology 期刊上，论文标题为“Evaluating peritumoral and intratumoral radiomics signatures for predicting lymph node metastasis in surgically resectable non-small cell lung cancer”。
肺癌是全球癌症相关死亡的主要原因之一，其中非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）占很大比例。对于IA至IIIA期伴有局部淋巴结转移的患者，手术是主要的治疗方式；而对于不可手术切除的晚期IIIB-IV期NSCLC患者，则需要放化疗、免疫治疗或靶向治疗。因此，准确的临床分期对于NSCLC的有效治疗至关重要。目前，纵隔镜淋巴结活检或支气管内超声引导下细针穿刺被认为是确定分期的必要手段，但这些方法成本高且存在潜在并发症。正电子发射断层扫描/计算机断层扫描（PET/CT）虽然也被认为是确定分期的重要依据，但CT目前是初诊肺结节患者的首选影像学检查，因此基于CT图像构建的预测模型更具普适性。
影像组学（radiomics）是一种将CT图像转化为高通量可量化数据的强大方法。既往研究表明影像组学特征可用于预测多种癌症的患者总生存期、辅助治疗的病理反应或淋巴结转移状态。然而，大多数研究仅关注瘤内（intratumoral）影像组学特征，忽视了瘤周（peritumoral）区域的重要性。瘤周区域包含了与肿瘤进展和演变相关的信息，这些信息受到瘤内细胞与瘤周区域成分（如淋巴管或血管侵犯及血管生成）相互作用的影响。淋巴结的转移状态不仅受原发肿瘤特征（如大小、形状、密度）的影响，还与肿瘤微环境的变化有关，包括周围组织的纹理变化、局部血管密度异常、肿瘤边界不规则性以及肿瘤浸润程度等。因此，本研究旨在构建并评估整合瘤内与瘤周影像组学特征的无创术前预测模型，以更准确地预测可手术切除NSCLC患者的淋巴结转移状态。
本研究为回顾性研究，共纳入247例可手术切除的NSCLC患者，其中男性117例、女性130例，87例经术后病理证实为淋巴结转移阳性，160例为阴性。所有患者均接受了术前胸部CT检查，随后进行了肺叶切除术及系统性淋巴结采样或清扫。纳入标准包括：经胸部CT诊断为肺结节；具有DICOM格式的CT图像；接受了肺叶切除术和系统性淋巴结采样或清扫；术后组织病理学确诊为原发性NSCLC且各站淋巴结转移状态明确；既往未接受新辅助治疗或放化疗；既往无胸外科手术史。CT图像使用64通道CT扫描仪（Discovery 750, GE Healthcare）采集，管电压120 kV，管电流100-250 mAs，层厚0.625-5 mm，矩阵512×512，使用滤波反投影（FBP）和40%水平的自适应统计迭代重建（ASIR）进行重建。
影像预处理与感兴趣区分割： 所有CT数据首先调整至窗宽-150、窗位1700，体素间距使用最近邻插值算法调整为1×1×1 mm以消除不同扫描参数和图像分辨率带来的差异。灰度离散化采用固定箱宽25 HU。所有胸部CT加载至ITK-SNAP软件（版本3.8.0），由两位具有5年以上临床经验的胸外科医生进行肿瘤区域分割，分割结果由一位主任胸外科医生和一位放射科医生逐层检查并修正。
影像组学特征提取： 感兴趣体积（volume of interest, VOI）包括瘤内和瘤外区域。瘤内区域由医生手动逐层分割，瘤外区域通过将瘤内VOI向外扩展3个体素获得。使用Python中的PyRadiomics包提取影像组学特征，在多种滤波器下（包括原始、小波、平方、平方根、对数、梯度、指数、LBP3D和高斯拉普拉斯滤波器等）提取了一阶特征、形状特征、灰度共生矩阵（GLCM）、灰度区域大小矩阵（GLSZM）、灰度游程矩阵（GLRLM）、邻域灰度差分矩阵（NGTDM）和灰度依赖矩阵（GLDM）特征。
特征预处理与筛选： 使用组内相关系数（ICC）评估不同医生勾画的VOI影像组学特征的一致性，ICC大于0.75的变量被视为可靠特征。随后对特征进行Z-score标准化。通过t检验筛选与淋巴结转移相关的影像组学特征，保留p值小于0.05的变量。为消除变量间共线性，进行Pearson相关分析，相关系数超过0.9的成对变量随机保留一个。最后使用LASSO分类器进一步筛选变量，保留LASSO模型中系数非零的变量用于后续建模。
模型构建： 以有无淋巴结转移作为预测目标。研究首先对仅使用瘤内影像组学特征的模型进行了多种机器学习算法的基准测试，包括支持向量机（SVM）、K近邻（KNN）、随机森林、极端随机树、XGBoost、LightGBM和多层感知机（MLP），经5折交叉验证后确定MLP为最优算法。为保证模型可比性，后续的瘤内-瘤周联合模型和临床特征模型也均采用MLP算法构建。此外，研究还利用癌症影像档案（TCIA）数据库中两个数据集的219例肺腺癌患者CT影像数据进行外部验证。研究还基于R语言的rms包构建了列线图（nomogram），将影像组学模型评分与淋巴结转移的临床危险因素通过逻辑回归公式整合。
临床特征分析： 247例患者中，淋巴结转移组与无转移组在最大肿瘤直径（p<0.001）和吸烟史（p<0.001）方面存在显著差异。患者按7：3比例随机分为训练集（172例）和验证集（75例），两组间各项临床信息无统计学差异。
瘤内影像组学特征模型： 共提取1874个瘤内影像组学特征，经t检验筛选后保留1383个特征（p<0.05），经Pearson相关分析后保留271个变量。LASSO分类器在最优λ值0.0339时保留14个非零系数变量。在多种机器学习算法的比较中，MLP模型在训练集上AUC为0.912（95%CI: 0.871-0.953），在测试集上AUC为0.877（95%CI: 0.779-0.975），因其在F1分数上表现更为稳健而被选为最终模型。
瘤内-瘤周联合影像组学模型： 将瘤周特征与瘤内特征合并后共获得3748个特征，经筛选后保留539个变量，LASSO筛选最终获得64个非零系数变量。使用MLP算法构建的瘤内-瘤周联合模型在训练集上AUC达到0.977（95%CI: 0.960-0.994），测试集上AUC为0.905（95%CI: 0.833-0.977）。外部验证数据集的AUC为0.812（95%CI: 0.741-0.884），表明模型具有良好的稳健性。
临床模型： 单因素逻辑回归显示最大肿瘤直径、吸烟史、CA153、CA125和CEA为淋巴结转移的危险因素。多因素分析中吸烟史和最大肿瘤直径被认为是独立危险因素。基于MLP的临床模型在训练集上AUC为0.810（95%CI: 0.747-0.872），验证集上AUC为0.846（95%CI: 0.749-0.943）。
模型性能综合比较： 在整个数据集上，瘤内-瘤周联合模型的AUC为0.953（95%CI: 0.9272-0.9792），显著高于单纯瘤内模型（AUC=0.898，95%CI: 0.8553-0.9402）和临床模型（AUC=0.818，95%CI: 0.7653-0.8709）。Delong检验显示瘤内-瘤周模型的性能优于瘤内模型和临床特征模型（p<0.001）。在准确率、灵敏度、特异度、精确率、召回率、阴性预测值、阳性预测值和F1分数等各项指标上，瘤内-瘤周联合模型整体优于其他两个模型（准确率0.887，灵敏度0.908，特异度0.875，F1分数0.849）。临床决策曲线分析进一步表明联合模型可能带来更大的临床获益。
列线图构建： 将瘤内-瘤周影像组学模型与临床危险因素整合构建的列线图在整个队列中AUC为0.947（95%CI: 0.920-0.974）。Delong检验显示列线图的AUC高于临床特征模型（p<0.001），与瘤内-瘤周影像组学模型相当（p=0.212）。校准曲线和决策曲线分析表明列线图具有与瘤内-瘤周影像组学模型相当的性能并可能带来潜在的临床获益。
本研究表明，基于CT影像的瘤内-瘤周联合影像组学模型能够比传统的单纯瘤内特征模型或临床特征模型更准确地预测可手术切除NSCLC的淋巴结转移状态。将瘤周影像组学特征纳入预测模型是必要的，因为瘤周区域提供了关于肿瘤浸润、微血管和淋巴管侵犯的重要信息。研究构建的列线图整合了影像组学评分和临床指标，具有较好的预测能力和临床适用性，可为NSCLC患者的术前无创淋巴结分期和治疗策略制定提供新的参考依据。
本研究的突出亮点在于系统地比较了单纯瘤内影像组学特征、瘤内-瘤周联合影像组学特征以及临床特征三种模型在预测NSCLC淋巴结转移中的表现，明确了纳入瘤周区域特征对模型性能提升的重要价值。此外，研究在特征提取中应用了多种滤波器和丰富的特征类型，在算法选择上进行了多模型基准测试，并利用公开外部数据集进行了独立验证，增强了研究结果的可靠性。研究还构建了融合影像组学与临床指标的列线图，兼顾了模型的预测性能与临床可操作性，为精准医学背景下NSCLC的无创术前评估提供了实用工具。