这篇文档属于类型b：一篇发表在Immunity期刊上的综述论文。

作者及发表信息

本文由Nicole Joller（瑞士苏黎世大学）、Ana C. Anderson（哈佛医学院及布莱根妇女医院）和Vijay K. Kuchroo（哈佛医学院及布莱根妇女医院，通讯作者）共同撰写，于2024年2月13日发表在Immunity期刊上，标题为“LAG-3, TIM-3, and TIGIT: Distinct Functions in Immune Regulation”。

主题

本文综述了新一代免疫检查点受体LAG-3、TIM-3和TIGIT在免疫调控中的独特功能，重点探讨了它们在T细胞以外的免疫细胞中的作用，以及这些发现如何指导临床治疗策略的开发，以最大化疗效并减少免疫毒性。

主要观点及论据

1. LAG-3的生物学功能及临床意义

LAG-3（淋巴细胞激活基因3）是一种结构上与CD4同源的抑制性受体，主要在T细胞激活后表达，并在慢性抗原刺激（如癌症或慢性感染）中持续高表达。除了T细胞，LAG-3也在NK细胞、B细胞和浆细胞样树突状细胞（pDCs）中表达。LAG-3的配体包括MHC II、LSectin、Galectin-3、FGL1（由肝细胞和肿瘤细胞产生）以及TCR-CD3复合物本身。

LAG-3通过其胞质尾部的非典型信号基序（如FXXL和KIEEL基序）传递抑制信号，调控T细胞活化。近期研究发现，LAG-3可通过与TCR-CD3复合物的顺式结合抑制TCR信号传导，从而限制CD4+和CD8+ T细胞的激活。此外，LAG-3的胞外域可被金属蛋白酶ADAM10和ADAM17切割，其切割产物sLAG-3可能作为生物标志物用于患者分层。

临床前研究表明，LAG-3阻断与PD-1阻断联用可显著增强抗肿瘤免疫反应。临床试验（如RELATIVITY-047）证实，LAG-3抗体（Relatlimab）与PD-1抗体（Nivolumab）联用可显著改善黑色素瘤患者的无进展生存期（PFS），且未增加免疫相关不良事件（irAEs）的发生率。

2. TIM-3的多重调控机制及疾病关联

TIM-3（T细胞免疫球蛋白和黏蛋白结构域分子3）最初被鉴定为Th1细胞的抑制性受体，随后发现其在NK细胞、髓系细胞（如巨噬细胞和树突状细胞）和B细胞中也有表达。TIM-3的配体包括Galectin-9、磷脂酰丝氨酸（phosphatidylserine, PS）、HMGB1和CEACAM1。

TIM-3的抑制功能依赖于其胞质尾部酪氨酸残基（Y256和Y263）的磷酸化，这些磷酸化事件可触发BAT3（HLA-B相关转录本3）的释放，从而抑制TCR信号传导。在髓系细胞中，TIM-3通过隔离HMGB1抑制核酸感知通路（如cGAS-STING和TLR通路），从而限制炎症反应。

TIM-3在自身免疫病（如多发性硬化症和类风湿性关节炎）中表达降低，而在慢性感染和癌症中，TIM-3标记终末耗竭的CD8+ T细胞。TIM-3基因（HAVCR2）的功能缺失突变与皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤（SPTCL）和噬血细胞性淋巴组织细胞增多症（HLH）相关，进一步证实其免疫抑制功能。

目前，TIM-3抗体（如Sabatolimab和Cobolimab）在临床试验中显示出对骨髓增生异常综合征（MDS）和急性髓系白血病（AML）的潜在疗效，且与PD-1阻断联用可增强抗肿瘤反应。

3. TIGIT的免疫调节网络及治疗潜力

TIGIT（T细胞免疫受体Ig和ITIM结构域蛋白）是一种在T细胞、NK细胞和调节性T细胞（Tregs）中表达的抑制性受体。其配体为CD155和CD112，与共刺激受体CD226竞争结合。TIGIT通过其胞内ITIM和ITIM样基序招募磷酸酶（如SHIP1），抑制PI3K-MAPK-NF-κB通路。

TIGIT在Tregs中直接受FoxP3调控，并通过诱导FGL2增强其抑制功能。在B细胞中，TIGIT+ B细胞具有调节性功能，可抑制DC成熟和Th1/Th17反应。在癌症中，TIGIT高表达于肿瘤浸润淋巴细胞（TILs），尤其是Tregs和耗竭性CD8+ T细胞。临床前研究显示，TIGIT阻断可恢复CD8+ T细胞功能，并与PD-1阻断协同增强抗肿瘤免疫。

临床试验（如CITYSCAPE-02和ARC-7）表明，TIGIT抗体与PD-L1抗体联用可提高非小细胞肺癌（NSCLC）患者的客观缓解率（ORR）和无进展生存期（PFS），且安全性良好。然而，部分III期试验（如SKYSCRAPER-01）未能达到主要终点，提示TIGIT阻断的疗效可能依赖于特定患者亚群或肿瘤类型。

4. 三类受体的功能特异性与临床策略

LAG-3、TIM-3和TIGIT在免疫调控中具有独特的功能分工：
- LAG-3：主要调控TCR信号早期事件，影响T细胞 priming。
- TIM-3：在Th1分化和髓系细胞活化中起关键作用。
- TIGIT：通过调节Tregs和B细胞维持免疫耐受。

基于这些特性，作者提出未来临床开发应关注：
1. 疾病特异性靶向：例如，在B细胞介导的自身免疫病中靶向TIGIT，或在需激活DC的肿瘤中靶向TIM-3。
2. 细胞类型特异性策略：通过双特异性抗体或工程化Fc区选择性调控特定细胞亚群。
3. 合理联合治疗：根据受体功能互补性设计组合方案（如LAG-3 + PD-1阻断）。

论文的意义与价值

本文系统总结了LAG-3、TIM-3和TIGIT的基础与临床研究进展，阐明了它们在免疫调控中的独特机制，并提出了针对不同疾病背景的精准治疗策略。其科学价值在于：
1. 揭示了新一代免疫检查点受体的多细胞、多通路调控网络。
2. 为临床开发提供了理论依据，尤其是联合治疗和生物标志物筛选。
3. 强调了免疫抑制受体的“功能特异性”（cellular/stage/functional/anatomic specification），为减少irAEs提供了新思路。

这篇综述不仅为免疫学家和临床医生提供了重要参考，也为下一代免疫疗法的设计指明了方向。