SCG101治疗HBV相关肝细胞癌的TCR-T细胞疗法临床研究

第一作者及研究机构
本项研究由Xiang’an Wu（北京协和医院肝脏外科）、Dongmei Quan（沈阳市第六人民医院普外科）、Wei Li（复旦大学附属中山医院肿瘤内科）等来自中国、德国、新加坡多中心团队合作完成，通讯作者为德国慕尼黑工业大学的Ulrike Protzer教授、北京协和医院的Shunda Du教授及中国医科大学附属第一医院的Xiujuan Qu教授。研究成果发表于《Gut》期刊（2025年7月在线发表，DOI:10.1136/gutjnl-2025-335456）。

学术背景与研究目标
肝细胞癌（HCC）是全球发病率第六、死亡率第三的恶性肿瘤，其中75-85%的病例由乙肝病毒（HBV）慢性感染驱动。尽管手术切除是主要治疗手段，但术后高复发率和晚期患者手术禁忌限制了其应用。现有系统疗法（如酪氨酸激酶抑制剂TKI、免疫检查点抑制剂ICI）仅对少数患者有效，且易产生耐药性。针对这一临床难题，研究团队开发了靶向HBV表面抗原（HBsAg）的T细胞受体基因修饰T细胞（TCR-T）疗法SCG101，旨在通过特异性清除HBV感染的肝细胞和携带HBV整合基因的肿瘤细胞，实现抗病毒与抗肿瘤的双重效果。

研究设计与方法
1. 患者入组与基线特征
- 采用开放标签、剂量递增的IIT试验设计（NCT05339321），纳入6例HLA-A*02:01阳性、HBsAg阳性且接受过1-3线系统治疗失败的晚期HBV-HCC患者。
- 患者中位年龄46岁，均伴Child-Pugh A级肝功能，基线HBsAg中位水平813.4 IU/mL，其中4例存在肝外转移。

1. SCG101制备与输注

   • 细胞工程化：通过白细胞分离术获取患者外周血单个核细胞（PBMC），经CD3/CD28抗体激活后，用慢病毒载体转导高亲和力HBV特异性TCR（靶向HBsAg肽段S20-28），GMP条件下扩增至目标剂量（5×10⁷或1×10⁸ TCR+ T细胞/kg）。
     
   • 预处理与输注：输注前3天给予环磷酰胺（500 mg/m²/d）和氟达拉滨（25 mg/m²/d）进行淋巴细胞清除化疗，以增强T细胞植入。
     

2. 安全性评估

   • 采用CTCAE v5.0标准记录不良事件（AE），ASTCT标准分级细胞因子释放综合征（CRS）和神经毒性（ICANS）。
     
   • 所有患者接受实时肝功能、HBV-DNA及HBsAg定量监测，并通过流式细胞术和qPCR检测外周血中SCG101的持久性（VCN和TCR+细胞比例）。
     

3. 疗效评估

   • 抗肿瘤效果采用mRECIST标准评估靶病灶变化，抗病毒效果以HBsAg下降≥1 log10定义为应答。
     

主要研究结果
1. 安全性
- CRS：所有患者出现CRS（4例达3级），表现为发热（100%）、低血压（66.7%）和IL-6升高（峰值>1000 pg/mL），经糖皮质激素和托珠单抗控制后缓解。
- 肝毒性：输注后1-3天出现ALT/AST显著升高（最高达20×ULN），伴LDH和铁蛋白一过性上升，7-14天内恢复，无剂量限制性毒性（DLT）。

1. 抗病毒活性

   • 4/6患者HBsAg下降≥1 log10（中位降幅1.96 log10），其中1例（ST1206）下降3.84 log10至0.35 IU/mL。
     
   • HBsAg降低与ALT峰值同步（r²=0.69, p=0.04），提示靶向肝细胞清除。
     

2. 抗肿瘤效果

   • 按mRECIST标准，3/6患者靶病灶缩小（最佳变化-19.5%、-74.6%、-100%），2例达到部分缓解（PR），中位无进展生存期（PFS）12.8周。
     
   • 1例肺转移患者（ST1301）在输注18个月后病灶完全消失，且伴随SCG101细胞的再次扩增。
     

3. 细胞动力学

   • 高剂量组SCG101最大浓度（Cmax）为46.23拷贝/μg DNA，显著高于低剂量组（25.91拷贝/μg）。
     
   • 长期随访显示SCG101可持续存在>2年（ST1301），且复现扩增与疗效相关。
     

结论与意义
1. 科学价值
- 首次证实稳定表达HBV特异性TCR的T细胞可同时靶向HBV感染肝细胞和HCC肿瘤细胞，为HBV-HCC的精准免疫治疗提供新策略。
- 揭示了TCR-T细胞持久性与临床应答的正相关性，为实体瘤T细胞疗法设计提供关键参数。

1. 临床意义
   
   • SCG101单药治疗显示出可控的安全性（CRS可管理）和双重疗效（HBsAg清除+肿瘤退缩），尤其适用于多线治疗失败的晚期患者。
     
   • 研究为后续探索TCR-T联合抗PD-1或HBV疫苗等组合疗法奠定基础。
     

研究亮点
1. 靶点创新性：选择HBsAg作为TCR-T靶点，克服了HCC低免疫原性和缺乏驱动突变的难题。
2. 技术突破：慢病毒载体实现TCR稳定表达，优于既往mRNA电穿孔的瞬时表达方案。
3. 转化价值：GMP级生产工艺和临床可行性验证，推动该疗法向更大规模试验转化。

局限性
样本量较小（n=6），且缺乏对照组，需II期试验进一步验证疗效。此外，HCC异质性可能导致部分病灶逃逸（如AFP升高但HBsAg阴性进展）。

展望
未来可探索SCG101用于HBV功能性治愈或肝癌术后复发的预防，并优化淋巴清除方案以平衡疗效与毒性。